L’infection par le virus Omicron BA.1 chez des patients vaccinés remodèle la mémoire immunitaire

04 Août 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Covid-19 | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie


Cells infected with SARS-CoV-2 © Alberto Domingo Lopez-Munoz, Laboratory of Viral Diseases, NIAID/NIH

Les équipes du service de médecine interne de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, de l’Institut Necker – Enfants malades, de l’institut Mondor de Recherche Biomédicale, de l’institut Pasteur, de l’Inserm, et de l’Université Paris-Est Créteil ont étudié la mémoire immunitaire après infection par le variant Omicron BA.1 chez des patients vaccinés avec trois doses du vaccin Covid-19 à ARN messager. Les résultats de cette étude (MEMO-VOC), coordonnée par le Dr Pascal Chappert et le Pr Matthieu Mahévas, en collaboration avec le Dr Pierre Bruhns et le Dr Félix Rey ont fait l’objet d’une publication le 4 août 2023 dans la revue Immunity.

La protéine Spike du SARS-CoV -21 Omicron BA.1 porte 32 mutations par rapport à la souche ancestrale (Hu-1) identifiée à l’origine. Ces mutations altèrent considérablement les anticorps neutralisants induits par une infection naturelle par le SARS-CoV-2 et/ou la vaccination avec un vaccin à ARNm codant.

La mémoire immunitaire est un mécanisme qui protège les individus contre la réinfection. Cette stratégie de défense de l’organisme qui est à la base du succès des vaccins comprend la production d’anticorps protecteurs dans le sang (détectés par sérologie) ainsi que la formation de cellules à mémoire (lymphocytes B mémoires2), capables de se réactiver rapidement en cellules productrices d’anticorps lors d’une nouvelle infection.

La littérature scientifique a déjà montré3,4 que le répertoire des lymphocytes B mémoires généré par deux ou trois doses de vaccins à ARNm contient des clones neutralisants contre toutes les variants du SARS-CoV-2 jusqu’à Omicron BA.1.

L’équipe de recherche a étudié les lymphocytes B mémoire après une infection par SARS-CoV-2 Omicron BA.1 chez 15 individus préalablement vaccinés avec trois doses du vaccin COVID-19 à ARNm encodant la protéine Spike initiale du virus. Elle les a suivis jusqu’à 6 mois après l’infection par Omicron BA.1 pour caractériser la réponse des lymphocytes B, depuis la réaction immunitaire précoce jusqu’à l’installation tardive de la mémoire à long terme.

Cette étude révèle que l’infection par le variant Omicron BA.1 mobilise principalement des cellules B mémoires reconnaissant des protéines communes entre la protéine Spike initiale et Omicron BA.1 déjà présentes dans le répertoire formé après la vaccination, mais peu de cellules dirigées contre les mutations spécifiques de BA.1.

Néanmoins, l’infection par Omicron BA.1 induit tout de même une réorganisation dans le répertoire de cellules B mémoire sans altérer sa diversité, et une amélioration de l’affinité globale du répertoire B mémoire contre les structures communes de la Spike encodé dans le vaccin d’origine (Spike Hu-1) et celle du variant Omicron BA.1. Cette réorganisation du répertoire mémoire est associée à une amélioration significative de la capacité à neutraliser Omicron BA.1.

Ces résultats suggèrent que l’infection par le virus Omicron BA.1 chez des patients vaccinés remodèle le répertoire des lymphocytes B mémoires et améliore la capacité des cellules mémoires à reconnaitre des épitopes5 conservés du SARS-CoV-2 et à neutraliser le virus.

Des stratégies vaccinales futures seront néanmoins nécessaires pour étendre la réponse immunitaire au-delà des épitopes conservés pour faire face aux futures variations antigéniques du SARS-CoV-2.

Cette étude a été labellisée Priorité Nationale de Recherche par le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches sur le COVID-19 (CAPNET). Les auteurs remercient l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes pour son soutien scientifique, le ministère de la Santé et de la Prévention et le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation pour leur financement et leur soutien.

 

[1] Protéine du SARS-CoV‑2 qui permet au coronavirus de pénétrer dans les cellules humaines.
 
[2] Cellules immunitaires produites essentiellement au niveau des ganglions lymphatiques et de la rate à la suite d’une infection. Elles persistent durablement dans ces régions et conservent le souvenir de l’agent infectieux. Si l’organisme y est à nouveau confronté, ces cellules sont immédiatement mobilisées et réactivent rapidement le système immunitaire pour une protection efficace de l’individu.
 
[3] Sokal, A., Broketa, M., Barba-Spaeth, G., Meola, A., Ferna´ ndez, I., Fourati, S., Azzaoui, I., de La Selle, A., Vandenberghe, A., Roeser, A., et al. (2022). Analysis of mRNA vaccination-elicited RBD-specific memory B cells re- veals strong but incomplete immune escape of the SARS-CoV-2 Omicron variant. Immunity 55, 1096–1104.e4. https://doi.org/10.1016/j. immuni.2022.04.002.
 
[4] Goel, R.R., Painter, M.M., Lundgreen, K.A., Apostolidis, S.A., Baxter, A.E., Giles, J.R., Mathew, D., Pattekar, A., Reynaldi, A., Khoury, D.S., et al. (2022). Efficient recall of Omicron-reactive B cell memory after a third dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Cell 185, 1875–1887.e8. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.009.
 
[5] Partie d’une molécule capable de stimuler la production d’un anticorps.

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Conséquences sur la santé des essais nucléaires en Polynésie française

15 Mai 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique

Entre 1966 et 1974, la France a réalisé 41 essais nucléaires atmosphériques en Polynésie française. © Unsplash

Les conséquences sanitaires des essais nucléaires réalisés en Polynésie française dans les années 1970 font l’objet d’études épidémiologiques à l’Inserm depuis plusieurs années. De précédents travaux publiés par une équipe de recherche de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay avec Gustave-Roussy s’étaient intéressés à la relation entre la fréquence des cancers de la thyroïde en Polynésie française et les essais nucléaires atmosphériques menés par la France. Les résultats avaient conclu que le risque de cancer de la thyroïde semblait très probablement légèrement augmenté avec la dose d’irradiation reçue suite aux essais nucléaires. Dans une nouvelle publication, les scientifiques confirment ces résultats et ont réalisé une analyse de prédiction des risques qui montre que les essais nucléaires réalisés par la France pourraient être responsables de 2,3 % des cas de cancer de la thyroïde. La spécificité de cette étude, dont les résultats sont publiés dans JAMA Network Open, repose sur l’accès aux originaux des rapports internes des services de radioprotection relatifs aux 41 essais nucléaires atmosphériques menés par la France entre 1966 et 1974 en Polynésie française, qui ont été déclassifiés secret-défense par l’armée française en 2013.

Entre 1966 et 1974, la France a réalisé 41 essais nucléaires atmosphériques en Polynésie. Depuis plusieurs années, des équipes de recherche essayent d’évaluer les possibles conséquences des retombées radioactives de ces événements nucléaires sur la santé des populations. Ils s’intéressent plus particulièrement aux pathologies qui peuvent être radio-induites, telles que les cancers, les maladies cardiovasculaires, ou encore la cataracte.

Dans un rapport issu d’une expertise collective de l’Inserm délivré en 2021, les chercheurs et chercheuses mobilisés font état de deux études épidémiologiques publiées sur le sujet, dont une concernant le risque de développer un cancer de la thyroïde. Celui-ci constitue le risque sanitaire le plus important pour la population vivant à proximité des sites où ont eu  lieu les essais nucléaires, en raison de la quantité d’iode radioactif libérée lors des essais nucléaires et de son absorption active par la thyroïde.

En effet, lorsque l’iode radioactif se fixe à la place de l’iode naturel dans la thyroïde, il expose la glande aux rayonnements qu’il émet. Si ce radioélément se trouve en concentration importante dans la thyroïde, ces rayonnements risquent de provoquer des dommages dans l’ADN et d’induire le développement de tumeurs cancéreuses.

Dans une étude publiée en 2010 dans la revue British Journal of Cancer, les chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris-Saclay au Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP) à Gustave-Roussy avaient comparé l’exposition aux rayonnements des 229 Polynésiens ayant eu un diagnostic de cancer de la thyroïde différencié entre 1981 et 2003 à celle de 373 individus « témoins » n’ayant pas développé de cancer de la thyroïde dans cette même population. Cette étude cas-témoins menée sur la population locale montrait alors une faible augmentation du risque de cancer de la thyroïde en lien avec l’augmentation de la dose reçue à la thyroïde avant l’âge de 15 ans.

Bien qu’insuffisants pour conclure de façon solide sur les liens entre les retombées des essais nucléaires atmosphériques et la survenue de pathologies radio-induites en Polynésie française, ces résultats ne permettaient pas non plus d’exclure l’existence de conséquences sanitaires.

Dans la lignée de ces travaux, la même équipe de recherche a réalisé une deuxième étude épidémiologique portant sur 395 cas de cancers de la thyroïde diagnostiqués entre 1984 et 2016 en Polynésie et 555 témoins de la population générale. Pour la première fois, ils ont eu accès aux documents originaux des rapports internes des services de radioprotection relatifs aux 41 essais nucléaires atmosphériques menés par la France entre 1966 et 1974 en Polynésie française, déclassifiés par l’armée française en 2013.

Grâce à ces documents déclassifiés, aux données météorologiques, et à un interrogatoire de chaque cas et témoin (traçabilité des déplacements des populations, habitudes alimentaires…), les chercheurs et chercheuses ont pu simuler le nuage radioactif de chaque essai nucléaire, et estimer la dose de radiation reçue par la thyroïde des participants de l’étude. Celle-ci était de 4,7 milligrays en moyenne pour les cas et de 4,6 milligrays pour les témoins.

Sur l’ensemble des cas de cancers (395 personnes), les scientifiques n’ont pas trouvé d’association significative entre la dose de radiation à la thyroïde et le risque de cancer thyroïdien. Cependant, la relation était significative si on ne gardait dans l’analyse que les cancers invasifs nécessitant un traitement, et que l’on excluait les microcarcinomes papillaires non invasifs de la thyroïde (pMCT), qui sont fréquents et ne sont généralement pas opérés.

À partir de ces données croisées (déplacement des populations, habitudes alimentaires et taux d’incidence des cancers de la thyroïde), les chercheurs et chercheuses ont aussi effectué une prédiction de risque et montré que, sur la base des modèles de risque actuels, les essais nucléaires réalisés par la France pourraient être responsables au total de 2,3 % des cas totaux de cancer de la thyroïde (intervalle de confiance entre 0,6 et 7,7 %[1]).

« Ces résultats s’inscrivent dans la continuité de ce que nous avions préalablement conclu et confirment que les essais nucléaires sont très probablement à l’origine d’une augmentation, faible, de l’incidence des cancers de la thyroïde en Polynésie française. Ils doivent toutefois être considérés avec prudence car l’estimation des doses de radiation reçues à la thyroïde il y a plus de 50 ans est nécessairement imprécise », explique Florent de Vathaire, chercheur Inserm à Gustave-Roussy, premier auteur de l’étude.

Les scientifiques poursuivent leur recherche avec l’objectif d’ajouter à leur analyse l’évaluation des susceptibilités génétiques des populations (les facteurs héréditaires et la combinaison génétique propre à chaque individu) qui pourraient avoir une incidence sur le développement des cancers thyroïdiens dans la zone.

 

[1] L’intervalle de confiance définit une valeur minimale et une valeur maximale entre lesquelles se situe, pour un risque d’erreur donné, la valeur exacte de l’ensemble de la population.

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Maladies cardiovasculaires : alimentation, microbiote, immunité, tout est lié !

27 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition
Visualisation de la prolifération des cellules immunitaires (lymphocytes) dans les ganglions mésentériques sous l’influence du microbiote modulé par le régime gras. © Soraya Taleb/PARCC

Si un régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres est reconnu comme favorisant les maladies cardiovasculaires comme l’athérosclérose, les mécanismes impliqués ne sont pas encore bien identifiés. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm et d’Université Paris Cité se sont intéressés au rôle du microbiote intestinal dans le développement de l’athérosclérose. Leurs travaux chez la souris mettent en évidence que la faible contenance en fibres du régime gras entraînerait un déséquilibre du microbiote intestinal, lui-même à l’origine d’une inflammation systémique aggravant le développement des plaques d’athérosclérose dans les artères. Ces résultats publiés dans Cell Reports fournissent une preuve supplémentaire de l’importance du rôle des fibres dans l’alimentation, à la fois pour le bon fonctionnement de l’intestin et pour prévenir l’apparition des maladies cardiovasculaires.

Les maladies cardiovasculaires constituent une des premières causes de mortalité dans le monde. Parmi ces maladies, l’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque dite d’« athérome », essentiellement composée de lipides, sur la paroi des artères. À terme, ces plaques peuvent entraîner la lésion de la paroi artérielle, obstruer le vaisseau ou se rompre, avec des conséquences souvent graves. Parmi les facteurs de risque majeurs de l’athérosclérose : l’obésité, en particulier celle qui est induite par un régime alimentaire trop riche en graisses et pauvre en fibres. Ainsi, l’alimentation mais également son impact sur le microbiote intestinal sont aujourd’hui des pistes d’intérêt pour la recherche sur les maladies cardiovasculaires.

Une équipe menée par Soraya Taleb, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm/Université Paris Cité), s’est intéressée chez la souris à l’influence d’un régime gras et pauvre en fibres sur le microbiote intestinal et à la façon dont il pourrait par ce biais contribuer au développement de l’athérosclérose.

Les chercheuses et chercheurs ont utilisé un modèle de souris permettant d’étudier l’athérosclérose induite par l’alimentation pour comparer les effets de plusieurs régimes alimentaires sur le métabolisme, le microbiote et le développement de l’athérosclérose.

Sans surprise, chez les souris soumises à un régime riche en graisses et pauvre en fibres, leurs résultats montrent une augmentation des facteurs de risque métaboliques liés aux maladies cardiovasculaires (prise de poids importante, hyperglycémie, résistance à l’insuline, augmentation du poids du foie et de son contenu en triglycérides…).

Mais ce ne sont pas les seuls effets observés de ce régime qui apparaît également associé à un déséquilibre global du microbiote – dans sa composition et dans sa réponse immunitaire –, se traduisant notamment par une altération de la production de dérivés métaboliques par les bactéries qui le composent. En particulier, les acides gras à chaîne courte, issus de la fermentation des fibres et reconnus pour leur impact positif sur la santé, sont produits en plus faibles quantités.

Or ce déséquilibre apparaît lui-même associé non seulement aux facteurs de risque métaboliques mais également à une aggravation des manifestations de l’athérosclérose au niveau vasculaire, avec un accroissement de la taille des plaques d’athérome dans l’aorte ainsi qu’un phénomène inflammatoire systémique qui se traduit par l’augmentation du nombre de cellules immunitaires dans ces plaques. Cependant, une supplémentation en fibres permettait de contrer ces effets.

« Ces résultats indiquent que, chez les souris soumises au régime gras, un microbiote intestinal pathologique accélère le développement de l’athérosclérose, commente Soraya Taleb. Nos observations montrent également que plus que sa forte teneur en graisses, c’est la faible quantité de fibres contenues dans ce régime qui est à l’origine du déséquilibre du microbiote et donc de l’aggravation de l’athérosclérose. Cela appuie encore davantage l’idée d’un rôle primordial des fibres dans la structuration d’un microbiote sain et dans la prévention des maladies inflammatoires systémiques comme les maladies cardiovasculaires », poursuit-elle.

Mais comment expliquer le lien surprenant qui apparaît entre la composition du microbiote et l’accumulation de cellules immunitaires dans les plaques d’athérome ? Chez des souris greffées avec un microbiote intestinal initialement modulé par un régime gras, l’équipe de recherche a observé une prolifération accrue de cellules immunitaires au niveau des ganglions mésentériques[1], siège de leur activation dans le tractus gastro-intestinal.

Des techniques de traçage permettant de suivre la migration des cellules immunitaires ont permis de confirmer que c’étaient bien les cellules issues des ganglions mésentériques qui, après être passées de l’intestin dans la circulation sanguine, s’accumulaient dans les plaques d’athérome et contribuaient ainsi au développement de l’athérosclérose.

« Le fait qu’on ait pu observer que les cellules immunitaires sont capables de migrer de l’intestin vers la périphérie et de générer ainsi une inflammation systémique aggravant les plaques d’athérome ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension du lien entre alimentation, intestin, microbiote et athérosclérose, précise Soraya Taleb. Des travaux complémentaires devront être menés pour identifier quelles bactéries du microbiote sont impliquées dans ce mécanisme, afin de pouvoir envisager des approches thérapeutiques ciblées et d’étudier ces mécanismes chez l’humain », conclut la chercheuse.

 

[1] Les ganglions mésentériques sont situés dans le mésentère, un repli du péritoine (la membrane recouvrant la cavité abdominale et les viscères) qui relie l’intestin grêle à la paroi postérieure de l’abdomen.

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La microscopie ultrasonore fonctionnelle : sonder l’activité du cerveau complet à l’échelle microscopique

05 Août 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


Microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle du cerveau de rat. Alexandre Dizeux / Physics for Medicine Paris

Les ultrasons transforment le domaine de la neuroimagerie, grâce aux avancées technologiques réalisées au cours de la dernière décennie par le laboratoire Physique pour la Médecine (Inserm, ESPCI Paris – PSL, CNRS). L’introduction, en 2009, de l’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) a doté les neuroscientifiques d’une technologie unique – portable, facile d’utilisation, et de coût raisonnable – pour visualiser l’activité cérébrale avec une grande sensibilité. En 2015, une autre méthode, appelée microscopie de localisation ultrasonore (ULM), a permis de produire des images inédites du réseau vasculaire cérébral, révélant des vaisseaux sanguins de quelques micromètres de diamètre.

Aujourd’hui, en 2022, les équipes de recherche du laboratoire Physique pour la Médecine obtiennent des résultats encore plus spectaculaires en combinant les avantages des deux méthodes : la microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle (fULM) capture l’activité cérébrale à travers le cerveau entier à l’échelle microscopique. L’étude vient d’être publiée dans la revue Nature Methods. Elle ouvre des perspectives futures majeures en clinique pour le diagnostic des pathologies cérébro-vasculaires, telles que les accidents vasculaires cérébraux, l’ensemble des maladies des petits vaisseaux, les risques de rupture des anévrismes ou encore les altérations vasculaires présentes très précocement dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Les échographes – systèmes d’imagerie reposant sur l’utilisation d’ondes ultrasonores – permettent d’observer les organes à travers la peau, et leur usage est ainsi très répandu en imagerie diagnostique et suivi médical, notamment en obstétrique et en cardiologie. L’usage de l’échographie pour la neuroimagerie reste cependant limité à la détection de larges vaisseaux sanguins cérébraux (de plusieurs millimètres de diamètre). Se pencher sur des détails plus petits du réseau vasculaire cérébral représente pourtant un enjeu majeur en médecine, car de nombreuses maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, démence, etc.) sont maintenant connues pour être liées à des dysfonctions des petits vaisseaux sanguins cérébraux.

Couplage neuro-vasculaire : un dialogue entre les réseaux vasculaire et
neuronal

Les activités vasculaire et neuronale sont étroitement liées dans le cerveau : les vaisseaux sanguins alimentent les neurones en oxygène et en nutriments, et sont ainsi essentiels à l’activité neuronale. Cette interaction fondamentale, appelée couplage neuro-vasculaire, est exploitée pour la neuroimagerie : la détection de variations de flux sanguins renseigne sur l’activation neuronale.

L’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) le fait avec une très grande sensibilité, autrement dit elle permet de détecter de très subtiles variations de volume sanguin cérébral.

Elle apporte aussi les autres avantages inhérents à l’échographie, à savoir la capacité à imager de grands champs de vue couvrant l’entièreté du cerveau et à discerner des détails de quelques centaines de microns.

Pour détecter des vaisseaux sanguins plus petits, les chercheurs et chercheuses du laboratoire Physique pour la Médecine ont développé une technique appelée microscopie de localisation ultrasonore (ULM), qui atteint une résolution spatiale bien meilleure que l’échographie classique.

Imaginez une vue du ciel de Paris, sur laquelle vous essayez de discerner une route très étroite. La tâche peut s’avérer difficile. En revanche, si un vélo équipé d’une lampe circule sur cette route, vous apercevrez son halo et le centre du halo vous indiquera très précisément la position du vélo, révélant la position de la route étroite.

La microscopie de localisation repose sur ce même principe : la position d’un objet ponctuel brillant peut être localisée très précisément en repérant le centre de son halo. Dans le cas de la méthode ULM, les objets « brillants » sont des bulles de gaz bio-compatibles de quelques microns de diamètre, injectées dans la circulation sanguine.

En suivant ces bulles microscopiques voyageant dans la circulation sanguine, on peut localiser les vaisseaux sanguins avec une résolution microscopique, et ce à travers les larges champs de vue de l’imagerie ultrasonore.

En accumulant les trajectoires de millions de microbulles, les scientifiques ont reconstruit des images uniques de l’anatomie de la microvasculature du cerveau entier de rongeurs d’abord, et de patients ensuite, comme démontré dans de précédentes études (Demené et al., Science Translational Medicine 2017; Demeulenaere et al.,eBioMedicine 2022). Cependant, la technique ULM n’est pas assez rapide
ni assez sensible pour capturer les variations dynamiques de flux sanguins liées à l’activité neuronale.

Sonder l’activité cérébrale à l’échelle microscopique de manière non invasive

Dans la présente étude, publiée dans Nature Methods, l’équipe de recherche a franchi cet obstacle et a poussé bien plus loin l’analyse des trajectoires de microbulles au sein du réseau vasculaire cérébral d’un rat. Elle a non seulement imagé la microvasculature cérébrale, mais elle a également détecté l’activation neuronale en calculant le nombre et la vitesse des microbulles traversant chaque vaisseau sanguin : lorsqu’une région du cerveau s’active, le volume sanguin augmente localement sous l’effet du couplage neuro-vasculaire, dilatant les vaisseaux sanguins et ouvrant le passage à de plus nombreuses bulles. En d’autres termes, il devient possible d’extraire des informations dynamiques des données ULM.

Traquer les microbulles ne sert pas seulement à localiser les micro-vaisseaux, mais également à sonder l’activité fonctionnelle à l’échelle des micro-vaisseaux.

Tous ces développements technologiques donnent naissance à une nouvelle modalité d’imagerie à part entière : la microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle (fULM), une combinaison unique de trois avantages majeurs (la quantification non-invasive de l’activité cérébrale, à résolution microscopique, et à travers le cerveau entier, le tout intégré dans un échographe facile d’utilisation et à coût relativement bas).

La démonstration du concept fULM marque une avancée décisive en neuroimagerie, mais elle n’est qu’un premier pas vers un vaste domaine d’applications en neuroscience.


Chacune des millions de microbulles imagées lors d’une acquisition fULM est porteuse de quantités d’informations physiologiques et biologiques qui restent à explorer. Les scientifiques vont maintenant s’atteler à exploiter, traiter et disséquer ces énormes quantités de données pour les relier aux mécanismes impliqués dans les maladies cérébro-vasculaires et neurodégénératives.

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