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Les vaccins

Publié le 9 octobre 2020

La vaccination préventive a pour objectif de protéger les populations vis-à-vis d’infections par des pathogènes déclencheurs de maladies. Pour cela, on utilise des vaccins dérivés des agents infectieux. Leur injection chez l’homme induit la stimulation du système immunitaire qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure. Les vaccins existants permettent de prévenir de nombreuses infections et ont ainsi un impact fort sur la survenue et la dissémination d’un grand nombre de maladies. La préparation de nouveaux vaccins représente donc un enjeu de santé publique majeur pour nos sociétés.

LES VACCINS PRÉVENTIFS ET CURATIFS
Bien que les vaccins soient la plupart du temps développés dans un cadre préventif, la qualité des réponses immunitaires induites conduit depuis quelques années à aussi envisager la vaccination dans un contexte curatif. On distingue de ce fait les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques.

 
Les vaccins préventifs
Les vaccins préventifs permettent de prévenir l’apparition d’une maladie d’origine infectieuse. Ils concernent les personnes qui n’ont jamais été infectées par le pathogène (dans la majorité des cas un virus ou une bactérie). Les vaccins contiennent l’agent infectieux ou une partie de celui-ci, appelée sous-unité. L’injection du vaccin chez l’individu va déclencher une réponse immunitaire spécifique qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.


Les vaccins thérapeutiques
Les vaccins thérapeutiques ont pour objectif d’aider à lutter contre certaines maladies présentes chez les patients, essentiellement les cancers. Avec les vaccins thérapeutiques, on va chercher à induire une réponse immunitaire qui sera uniquement spécifique des cellules tumorales de façon à les éliminer tout en conservant l’intégrité des cellules saines du patient. A ce jour, de nombreux essais cliniques sont réalisés pour évaluer l’efficacité de ces vaccins et la vaccination thérapeutique a vocation à s’inscrire dans l’arsenal des thérapies permettant de lutter contre le cancer.


LES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE À L'ORIGINE DE LA PROTECTION VACCINALE

La vaccination est un procédé permettant de lutter contre les maladies infectieuses en stimulant les défenses immunitaires de l’organisme. Mais qu’est-ce que le système immunitaire et quelles sont les cellules immunitaires qui jouent un rôle dans la vaccination ?

Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe de cellules et de molécules permettant de lutter contre les dysfonctionnements pouvant être causés notamment par des infections ou des cancers. Il permet ainsi de rétablir l’équilibre physiologique chez un individu. Pour rétablir cet équilibre, le système immunitaire se fonde sur deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité adaptative (ou acquise).

L’immunité innée est la première ligne de défense. Elle permet de répondre très vite vis-à-vis de familles d’agents pathogènes mais ne possède pas de capacité de mémorisation de ceux-ci.

L’immunité adaptative permet, quant à elle, de répondre plus spécifiquement contre un agent pathogène donné. Elle s’avère de ce fait généralement plus efficace que l’immunité innée pour neutraliser le pathogène. Mais l’immunité adaptative doit se construire petit à petit vis-à-vis de l’agent étranger. L’induction de cette immunité conduit à la mise en mémoire de l’agent étranger. C’est cette immunité et sa capacité de mémorisation que l’on tente d’induire par la vaccination.

Les lymphocytes sont les cellules représentatives de l’immunité adaptative. Elles sont capables de neutraliser les agents pathogènes et de les mémoriser. Ce sont donc ces cellules que l’on cherche à stimuler à l’aide des vaccins. On distingue deux grandes catégories de lymphocytes :


Les lymphocytes B
Les lymphocytes B représentent 10 à 20% des lymphocytes totaux et sécrètent les anticorps dans le milieu extracellulaire. Les anticorps ont pour rôle de surveiller tout ce qui est extérieur aux cellules et de neutraliser leurs cibles.


Les lymphocytes T
Les lymphocytes T représentent 80 à 90% des lymphocytes totaux. Ils vont, quant à eux, sonder les cellules. Ils sont divisés en deux catégories :

*         Les lymphocytes T auxiliaires qui vont aider les lymphocytes B à proliférer et à se différencier en cellules productrices d’anticorps,
*         Les lymphocytes T cytotoxiques qui peuvent éliminer directement la cellule infectée ou dysfonctionnelle.

Chaque individu possède un répertoire lymphocytaire constitué de millions de cellules T et B possédant chacun à leur surface un récepteur spécifique d’une sous-unité donnée. L’injection d’un vaccin va stimuler les lymphocytes B et T spécifiques du vaccin. Ces cellules vont proliférer et se différencier en lymphocytes T et B mémoires qui peuvent se maintenir durant plusieurs années dans l’organisme. Ces lymphocytes mémoires représentent les acteurs cruciaux de la protection vaccinale car ils pourront réagir plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.

POURQUOI SE FAIRE VACCINER ?

La diffusion d’une maladie contagieuse au sein d’une population étant directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter, plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Ainsi, lorsque ce nombre devient suffisamment important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés, et le pathogène cesse alors de circuler dans la population. C’est par exemple comme cela que la variole a pu être combattue en France et à travers le monde. C’est le principe d'immunité de groupe. Se vacciner, c’est se protéger et aussi protéger les autres.


COMPOSITION DES VACCINS PRÉVENTIFS

Les vaccins préventifs peuvent être de deux types :
 
*         Le vaccin peut être composé de l’agent infectieux intégral. Pour ce type de vaccin, la toxicité aura été préalablement éliminée par inactivation (sa toxicité est stoppée à l’aide d’un traitement chimique ou d’un traitement à la chaleur), ou atténuation (sa pathogénicité est réduite par la mise en culture du virus dans des conditions particulières). Ce type de vaccins permet de déclencher de fortes réponses immunitaires et s’avère de ce fait très efficace mais il peut induire des effets secondaires.
*        
*         Le vaccin peut être composé de sous-unités issues de l’agent infectieux. Les sous-unités sont généralement des protéines capables de déclencher une réponse immunitaire neutralisante. Avec ce type de vaccin dit « vaccin sous-unitaire » le risque de toxicité est moindre que les vaccins dérivés du pathogène intégral. Cependant, le niveau de réponse immunitaire obtenu est généralement plus faible que ces derniers. Pour améliorer la capacité à induire la réponse immunitaire, les vaccins sous-unitaires peuvent être produits sous différentes formes.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être purement protéiques et sont en ce cas combinés à un adjuvant  permettant de booster la réponse immunitaire. C’est le cas par exemple du vaccin contre l’hépatite B ou encore de celui contre la diphtérie.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués d’ADN ou ARN codant pour des protéines virales identifiées : ce sont les vaccins à ADN ou ARN. Il s’agit ici de faire produire les fragments d’agents infectieux capables de stimuler la réponse immunitaire directement par les cellules du patient.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués par un vecteur vivant non toxique exprimant la sous-unité d’intérêt. C’est le cas par exemple des vecteurs dérivés d’adénovirus ou du virus de la rougeole.


LES ÉTAPES DE LA CONCEPTION D'UN VACCIN
La recherche vaccinale a pour objectif de développer de nouveaux vaccins mais aussi d’améliorer la tolérance et l’efficacité des vaccins déjà existants. Le développement d’un vaccin se fait en général en dix ans et se décompose en plusieurs étapes qui sont sensiblement les mêmes que celles suivies dans le cadre du développement d’un médicament thérapeutique.

La première étape consiste en des travaux de recherche ayant pour objet de caractériser l’agent pathogène, les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Au cours de cette étape, les chercheurs identifient les régions du pathogène permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles qui pourraient présenter des effets toxiques. La seconde étape consiste à produire des candidats vaccins et à évaluer leur efficacité à l’aide de modèles animaux représentatifs de l’infection. Le candidat vaccin présentant les meilleures caractéristiques protectrices sera ensuite produit et formulé avec des méthodes de fabrication contrôlées pour une utilisation chez l’homme. Cette étape permettra la libération de lots de vaccins et les études de stabilité de ceux-ci (la libération lot par lot d’un vaccin permet de garantir sa sécurité et son efficacité). Le vaccin sera ensuite évalué chez l’animal pour évaluer son innocuité, la qualité de la réponse immunitaire et l’efficacité protectrice. Vient enfin l’étape du développement clinique, elle-même divisée en quatre phases :

*         phase 1 : des études préliminaires portant sur l’innocuité du vaccin et son aptitude à induire la réponse immunitaire sont effectuées sur un petit nombre de volontaires sains (environ 20/30 personnes) ;
*         phase 2 : l’efficacité, la sécurité et la dose administrée nécessaire sont testés sur un nombre plus grand d’individus (au moins 100 personnes) dont la tolérance au vaccin est étroitement surveillée ;
*         phase 3 : un essai d’efficacité en situation réelle est réalisé à grande échelle (plusieurs milliers de volontaires) ;
*         phase 4 : des études post-commercialisation sont initiées tandis que le vaccin est déjà disponible sur le marché. A ce stade, la sécurité et les effets secondaires liés au vaccin sont surveillés de près et de manière continue.

LES DÉFIS DE LA VACCINATION ET DE LA RECHERCHE VACCINALE
Bien que la vaccination ait eu un impact de santé publique majeur avec la préservation de dizaines de millions de vie depuis les premiers travaux de Louis Pasteur en 1885, elle reste confrontée à de nombreux défis.

*         Mettre en place des vaccins contre les pathogènes infectieux qui émergent ponctuellement à quelques années d’intervalle et peuvent être à l’origine de pandémie, comme le virus SARS-Cov-2 responsable de la maladie COVID-19.
*         Limiter les risques de pandémie par la mise au point de vaccins en un temps toujours plus réduit de façon à protéger les populations le plus rapidement possible.
*         Protéger contre des pathogènes anciens qui continuent à se propager dans la population depuis des dizaines d’années, comme le virus de l’immunodéficience humaine agent causal du SIDA ou le plasmodium falciparum responsable de la malaria, par la mise au point de vaccins capables de neutraliser leur toxicité.
*         Contribuer à la lutte contre les cancers par le développement de vaccins thérapeutiques
*         Rendre les vaccins toujours plus sûrs pour améliorer l’acceptabilité des vaccins par la population.
*         Prendre en compte les populations à faible pouvoir d’achat et/ou peu sédentarisées par la production de vaccins de faible coût (inférieur à 5 dollars) et efficace en une seule dose.

Ces nombreux défis seront relevés en se fondant sur deux leviers.

Le premier est celui de l’approfondissement des connaissances sur :
*         les agents infectieux et les cancers,
*         les mécanismes physiopathologiques responsables des maladies,
*         le déclenchement des réponses immunitaires protectrices.
*        
Le second levier est celui des progrès technologiques. Aujourd’hui le génie génétique permet de concevoir de nouveaux vaccins en modifiant la nature des antigènes qu’ils contiennent grâce à l’ARN . L’objectif est d’améliorer les vaccins existants et surtout de mettre au point des vaccins contre des maladies pour lesquelles il est pour l’instant difficile de trouver un traitement. Les vaccins à ARN produisent directement l’agent pathogène dans les cellules de l’hôte. L’ARN se dégradant très rapidement, tout l’enjeu des recherches est de trouver des méthodes pour le stabiliser. Les chercheurs travaillent notamment sur des technologies d’encapsulation de l’ARN à base de nano-gouttes d’huile appelées Lipidots®.

Un autre enjeu de taille de la R&D est de réussir à rendre les vaccins protéiques plus efficaces en cherchant à mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la réponse immunitaire et ce, en l’absence de tout adjuvant.

Enfin, la capacité des virus à muter implique des recherches autour de nouvelles approches. La mise au point d’un vaccin efficace contre le VIH, sans effet secondaire, reste par exemple un défi majeur de notre siècle compte tenu notamment de la grande capacité de ce virus à muter lui permettant d’esquiver les défenses du système immunitaire.

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PARIS,
LE 18/10/2018

Les ressources insoupçonnées de la nature pour résister aux radiations

© DR / KAERI / A. De Groot

Des chercheurs du CEA, du CNRS et de l’Université Aix-Marseille1, en collaboration avec le KAERI2, ont mis en lumière une grande diversité d’outils de réparation, de protection et de régulation, qui permettent à une famille de bactéries de résister aux radiations. Ces résultats sont
issus d’une méta-analyse se
basant sur 296 publications et couplée à l’analyse de 11 génomes. Publiés le 18/10/2018 dans FEMS Microbiology Reviews, ils ouvrent de nouveaux champs d’investigations dans les domaines de la radioprotection, des mécanismes de défense
bactériens et de la réparation de l’ADN.

La radiorésistance est présente chez des organismes aussi différents que les bactéries, les archées et les petits invertébrés. Les organismes les plus étudiés en termes de radiorésistance sont les bactéries du genre Deinococcus. Elles présentent une radiorésistance extrême, tolérant des doses de radiations ionisantes de l’ordre de 5000 Gy (Gray3) sans perte de survie alors que 200 Gy est une dose létale pour la plupart des bactéries et qu’une exposition de 5 à 10 Gy seulement suffit pour tuer les cellules humaines. Comprendre comment les Deinocoques résistent aux radiations peut permettre une meilleure compréhension de la résistance de certaines cellules cancéreuses aux radiothérapies, ou inversement de comprendre pourquoi certaines cellules sont plus radiosensibles que d’autres.
Une équipe américaine4 a obtenu en 2014, par évolution dirigée5, des bactéries Escherichia coli radiorésistantes (3000 Gy) après irradiations répétées en laboratoire. Ces travaux ont conclu que les mécanismes de radiorésistance conférés par évolution dirigée étaient multifactoriels et différaient (en partie) des mécanismes issus de l’évolution naturelle tels que décrits alors pour la bactérie Deinococcus radiodurans.
1 Au sein du BIAM, l'Institut de biosciences et biotechnologies d'Aix-Marseille (CEA/CNRS/Université Aix-Marseille).
2 Institut de recherche coréen pour l'énergie atomique
3 Le Gray (Gy) est l’unité de dose absorbée. Elle permet d'exprimer l'énergie massique reçue sous forme de rayonnement par le système étudié. 1 Gy = 1 J/kg.
4 L’équipe de Michael Cox, à Madison (USA) et ses collaborateurs.
5 L’évolution dirigée consiste dans ce cas en des irradiations répétées avec des doses sub- létales. Les cellules survivantes sont resoumises à une dose incrémentée, sur plusieurs cycles, permettant d’augmenter la radiorésistance.
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COMMUNIQUÉ
DE
PRESSE
PARIS,
LE 18/10/2018

CONTACTS PRESSE
Guillaume MILOT
guillaume.milot@cea.fr
Tél. : 01 64 50 14 88

Radiorésistance de Deinococcus : quelle est son origine ?

La radiorésistance chez D. radiodurans résulte d’une combinaison de conditions physiologiques particulières associées à des mécanismes moléculaires qui sont bien régulés (protection des protéines contre l’oxydation grâce à des systèmes anti- oxydants enzymatiques et non enzymatiques, réparation de dommages massifs de l’ADN impliquant des enzymes ayant des particularités, implication de protéines spécifiques au genre Deinococcus).

Au-delà de l’espèce modèle D. radiodurans, de nombreuses espèces de Deinococcus radiorésistantes, dont les chercheurs connaissent les génomes, ont été isolées de divers environnements dans le monde entier (déserts chauds et secs, sources chaudes, Antarctique, etc.). L’année 2016 voit naître une collaboration scientifique franco-coréenne permettant alors aux chercheurs d’explorer cette biodiversité en profondeur pour voir les points communs, les spécificités, et si les mécanismes de radiorésistance témoignent de la grande capacité du vivant à générer de la nouveauté sans modèle établi.
Les auteurs de ces travaux ont alors passé en revue tous les mécanismes et facteurs impliqués dans la résistance au stress oxydatif et la réparation de l’ADN. Les résultats de cette méta-analyse de 296 publications, portant sur plus de 250 protéines, et sur un ensemble de 11 génomes, permettent de définir la partition et le rôle de chaque protéine.
Les bactéries Deinoccocus radiorésistantes incluent des coques (D. radiodurans en haut à gauche, vue en microscopie électronique) ou des bâtonnets (D. deserti en haut à droite), et présentent différentes pigmentations (caroténoïdes, boîtes de Pétri en bas à gauche montant des colonies de différentes espèces). Elles sont toutes capables de reconstituer leur génome à partir d’un génome fragmenté par
des radiations ionisantes (en bas à droite, gel d’électrophorèse à champ pulsé montrant la reconstitution du génome). © KAERI/A. De Groot
Au final, cette étude révèle une diversité insoupçonnée de mécanismes pouvant être mis en œuvre pour aboutir à une radiorésistance effective, même au sein d’espèces très proches. L’article constitue une référence durable et une mine d’idées pour les spécialistes de divers domaines. Parmi ceux-ci, caractériser la régulation d’autres mécanismes de défense développés par les bactéries, incluant les bactéries pathogènes pour l’Homme, décrypter de nouveaux mécanismes de réparation de l’ADN, mieux appréhender la radiorésistance développée par certaines cellules tumorales.

Référence :
Sangyong Lim, Jong-Hyun Jung, Laurence Blanchard and Arjan de Groot.

Conservation and diversity of radiation and oxidative stress resistance mechanisms in Deinococcus species, FEMS Microbiology Reviews, 18/10/2018, DOI: 10.1093/femsre/fuy037

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Agir sur le système immunitaire avant même qu’un cancer ne survienne serait possible

| 26 JUIN 2019 - 19H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

La réponse immunitaire s’active dès l’apparition de cellules précancéreuses à des stades très précoces. Malheureusement, cette réponse s’accompagne simultanément de la mise en place de mécanismes chargés de la bloquer, permettant la progression du cancer. C’est la première fois que la réponse immunitaire est décrite avec cette précision à des stades précancéreux, ici dans le cancer du poumon. Ces travaux de l’équipe de Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm au sein du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université) à Paris, et de Céline Mascaux au sein du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Inserm/CNRS/Centre de lutte contre le cancer/Aix-Marseille Université), montrent que l’utilisation d’immunothérapies à des stades très précoces pourrait peut-être favoriser la prévention du cancer. Ces travaux sont parus dans Nature.

Les connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire en cas de cancer ne cessent de progresser. Jérôme Galon et son équipe de l’Inserm contribuent largement à ces avancées. Après avoir montré que la progression du cancer dépend entre autres de la présence et de la fonctionnalité des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral et de l’Immunoscore, les chercheurs prouvent que la réponse immunitaire et ses blocages surviennent à des stades très précoces, pré cancéreux.

Autant dire que quand le cancer survient, une bonne partie de la surveillance immunitaire mais aussi les mécanismes qui permettent de lui échapper sont déjà déroulés.

Actuellement, la surveillance de lésions pré cancéreuses dans le cancer du poumon permet de les retirer si les médecins ont le moindre soupçon qu’elles soient à risque de donner un cancer. Mais les cliniciens étaient probablement loin d’imaginer qu’il est à priori, à ce stade, déjà possible de cibler le système immunitaire pour lutter contre l’aggravation de ces lésions. C’est ce que montrent les travaux de Jérôme Galon et son équipe. Les chercheurs ont eu accès à 122 biopsies pulmonaires provenant de personnes fumeuses à risque de cancer. Ils y ont retrouvé tous les stades des lésions pré cancéreuses à cancéreuses. Pour chaque biopsie, ils ont étudié le système immunitaire dans le microenvironnement tumoral. Ils ont procédé à une étude génomique des cellules présentes et à l’observation de ces dernières par fluorescence multispectrale, une technique d’imagerie fondée sur l’utilisation d’anticorps spécifiques ciblant différents types de cellules immunitaires. Ce travail leur a permis de caractériser la nature, la quantité et la disposition des différents acteurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral à chaque stade pré cancéreux et cancéreux.

La réponse immunitaire précède le cancer
Ils ont ainsi pu comparer les trajectoires évolutives du cancer et de la réponse immunitaire. Au stade de la dysplasie de bas grade, soit à un stade extrêmement précoce, lorsque les cellules présentent simplement quelques anomalies morphologiques, des défauts de réparation de l’ADN et une plus grande capacité à se diviser, les chercheurs constatent l’activation des cellules immunitaires locales et l’arrivée de lymphocytes T naïfs, c’est-à-dire non éduqués pour détruire spécifiquement les cellules anormales. Ensuite, au stade de la dysplasie de haut grade correspondant à des anomalies morphologiques et moléculaires plus importantes, les chercheurs observent un recrutement massif de l’immunité innée et adaptative avec la présence de lymphocytes B et T spécifiques des cellules anormales et une mise en place de la réponse immunitaire mémoire. Mais cette activation s’accompagne déjà à ce stade de l’apparition de points de blocage du système immunitaire appelés checkpoints et de cytokines suppressives, des molécules destinées également à bloquer la réponse immunitaire. Cela signifie que le fonctionnement du système immunitaire est déjà altéré avant l’apparition du cancer à proprement parler. Cette découverte effectuée dans le cancer du poumon doit encore être confirmée dans les autres types de cancers. Jérôme Galon y travaille déjà dans le cancer du côlon.
Pour les chercheurs, ces travaux auront certainement à terme des retombées sur la prise en charge des patients. D’une part, ils soulignent l’importance de découvrir des biomarqueurs immunitaires pour mieux prédire les risques d’évolution des lésions pré cancéreuses vers des cancers.

D’autre part, il semblerait que l’utilisation des immunothérapies destinées à lever les points de blocage immunitaire, les fameux checkpoints, pourrait être bénéfique aux patients à des stades précoces en prévention du cancer.

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Un nouvel outil d’édition du génome au service des maladies héréditaires rares

COMMUNIQUÉ | 14 AOÛT 2020 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Les chercheurs ont développé un outil pour modifier le génome de cellules souches et rétablir la production de protéines thérapeutiques chez les malades. © Adobe Stock
Trouver des traitements adaptés pour les patients atteints de maladies héréditaires, comme l’hémophilie et la plupart des maladies métaboliques, constitue souvent un défi pour les chercheurs. L’édition ciblée du génome, via la technique CRISPR-Cas9 notamment, ouvre depuis quelques années des pistes intéressantes. Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université d’Evry, de l’Université Paris-Saclay et du Généthon ont mis au point une nouvelle plateforme pour modifier le génome des cellules souches hématopoïétiques, à l’origine des cellules du sang. L’utilisation de ces outils pourrait apporter de nouvelles solutions thérapeutiques à de nombreux patients atteints de maladies génétiques rares. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications.

Différentes maladies héréditaires, comme l’hémophilie ou la plupart des maladies métaboliques, sont caractérisées par l’absence de certaines protéines dans l’organisme. L’hémophilie en particulier est causée par un déficit des facteurs de coagulation. En cas de blessure, la coagulation du sang est empêchée, aboutissant dans certains cas à des hémorragies graves. Dans le cas des maladies métaboliques, la cause est un déficit d’enzymes métaboliques, qui entrave la dégradation de certains substrats et entraîne la défaillance d’organes vitaux, jusqu’au décès.
Si des traitements de substitution existent, ils peuvent s’avérer contraignants pour les patients et particulièrement coûteux. De plus, comme il s’agit de faire entrer dans l’organisme des protéines qui lui sont étrangères, ces traitements peuvent être neutralisés par le système immunitaire.
Pour explorer de nouvelles solutions thérapeutiques, une équipe du laboratoire « Approches génétiques intégrées de découvertes thérapeutiques pour les maladies rares » (Inserm/Université d’Evry/Université Paris-Saclay), dirigée par Mario Amendola, chercheur Inserm à Généthon, s’est intéressée à deux maladies héréditaires rares : l’hémophilie B et une maladie métabolique appelée maladie de Wolman.
La première concerne environ un garçon sur 25 000 et est causée par un déficit d’une protéine de la coagulation appelée facteur F IX. La seconde touche un enfant sur 100.000 naissances et est causée par un déficit de la lipase acide LAL.

Rétablir la production de protéines thérapeutiques
Les chercheurs ont développé une nouvelle plateforme d’édition du génome visant à rétablir la sécrétion de ces protéines. Décrit pour la première fois dans le journal Nature Communications, cet outil unique repose sur l’édition du génome de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules souches sont à l’origine des différentes cellules du sang, et se différencient notamment pour former les globules rouges.

Pour arriver à ce résultat, les chercheurs ont d’abord identifié et caractérisé une région du génome des cellules souches hématopoïétiques pouvant être modifiée de manière sûre. À l’aide du ciseau génétique « CRISPR-Cas 9 », les chercheurs y ont inséré des séquences d’ADN isolées, de manière à ce que seuls les globules rouges qui en sont dérivés puissent exprimer ensuite systématiquement une grande quantité du facteur F IX ou LAL, et ce de manière systématique.

« Cette étude vise à décrire pour la première fois une technique pour modifier le génome des cellules souches hématopoïétiques, pour que les globules rouges qui sont très abondants dans l’organisme, sécrètent ensuite les protéines thérapeutiques bénéfiques, sans risque pour les malades et sans rejet par le système immunitaire puisqu’elles sont produites par leurs cellules », précise Mario Amendola.

Ces travaux ouvrent donc des pistes thérapeutiques intéressantes pour de nombreux malades ; mais la plateforme devra désormais être testée dans un cadre clinique. « La technologie est prometteuse, et applicable à de nombreuses maladies, mais pour en faire une solution thérapeutique à part entière, il est essentiel de poursuivre ces travaux fondamentaux pour les mener jusqu’à l’hôpital, auprès des patients », conclut Mario Amendola.

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