Troubles du sommeil et diabète de type 2 : quels sont les liens ?

PUBLIÉ LE : 02/10/2018
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
Alors qu’elle a déjà identifié des variants du récepteur à la mélatonine – l’hormone du sommeil – associés à un risque accru de diabète de type 2, une équipe Inserm vient de publier, en collaboration avec plusieurs équipes internationales, des informations sur les mécanismes en jeu. Repérant au passage des cibles pour des médicaments plus spécifiques...

Le dérèglement de l’horloge biologique et les troubles du sommeil favorisent l’apparition du diabète de type 2 (DT2). C’est une association bien connue, préoccupante entre autres pour les travailleurs postés. Il a été suggéré que la mélatonine, hormone produite durant la nuit et impliquée dans la régulation des cycles de sommeil, pourrait jouer un rôle dans l’apparition de cette forme de diabète. Or, au-delà des facteurs environnementaux comme le régime alimentaire, le DT2 a une indéniable composante génétique. D’où l’idée de rechercher les variations des gènes codant les récepteurs cellulaires à la mélatonine afin de détecter celles qui, éventuellement, seraient liées à un risque accru de développer un DT2. Plusieurs équipes ont relevé de telles associations, mais il a fallu attendre 2012 pour que les équipes de Ralf Jockers à l’Institut Cochin* et de Philippe Froguel à l’Institut Pasteur de Lille, établissent clairement un lien statistique et fonctionnel entre le risque de diabète non insulino-dépendant et certains variants rares du gène codant pour un des deux récepteurs à la mélatonine, le récepteur MT2.

Comprendre les mécanismes
Encore fallait-il découvrir les mécanismes en jeu. La liaison de la mélatonine à MT2 déclenche dans la cellule une cascade d’évènements moléculaires « signalant » cette fixation, et induisant une réponse. Ou plus précisément trois cascades, car les récepteurs de cette classe peuvent activer trois voies de signalisation. Certains variants génétiques de MT2 induisent-ils des réponses différentes ? Et quelles sont les particularités fonctionnelles éventuellement liées à un risque accru de DT2 ? Pour le savoir, l’équipe de Cochin a caractérisé la réponse fonctionnelle de pas moins de 40 variants génétiques du récepteur, en présence ou en absence de mélatonine. Un énorme travail, qui a exigé de collaborer avec des équipes canadienne (Montréal), américaine (Houston), française (Lille) et britanniques (Cambridge et Londres). « Il fallait mettre en œuvre des compétences en génétique, en analyse cellulaire, en bioinformatique, ... donc aller bien au-delà de ce que peut réaliser mon seul laboratoire » explique Ralf Jockers.
Le récepteur MT2 peut, entre autres fonctions, recruter des protéines G, qui participent au transfert d’information intracellulaire, et des ß‑arrestines, qui régulent l’activité des précédentes. Or l’analyse a montré que les variant génétiques de MT2 les plus fortement liés à un risque de DT2 présentent deux types de pertes fonctionnelles. D’une part, certains activent faiblement deux classes de protéines G – en l’occurrence Gαi1 et Gαz – lors de la fixation de mélatonine. D’autre part, de manière plus surprenante, certains se distinguent par un faible recrutement de la β‑arrestine2 en l’absence de mélatonine, donc durant la journée. Autrement dit, le fonctionnement spontané du récepteur, en l’absence de son ligand, pourrait également jouer un rôle dans le risque de DT2.

Vers des médicaments plus spécifiques
Ralf Jockers imagine dès lors une stratégie de développement de nouveaux médicaments. « Les médicaments actuels activent ou inactivent toutes les fonctions du récepteur, sans distinction. Or nous avons montré que seules certaines sont liées à un risque de DT2 : il nous faut donc trouver des molécules qui activent ou bloquent spécifiquement ces voies, par exemple qui renforcent le recrutement des protéines G défaillantes » explique-t-il. Une vision lointaine ? Pas tant que cela, répond-il, arguant que la démarche a déjà été utilisée avec succès pour d’autres récepteurs.
Par ailleurs, l’activation de MT2 peut avoir des effets bénéfiques sur la maladie d’Alzheimer. L’équipe de Ralf Jockers recherche actuellement d’éventuelles liaisons statistiques entre les variants de MT2 et cette pathologie. Quitte, en cas de résultat positif, à appliquer la même stratégie de caractérisation fonctionnelle que pour le diabète de type 2.

Notes
* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, équipe Pharmacologie fonctionnelle et physiopathologie des récepteurs membranaires, Institut Cochin, Paris
Source : Karamitri et coll. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling. Science Signaling du 28 août 2018, 11(545). pii : eaan6622. doi : 10.1126/scisignal.aan6622.

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Les effets de la réduction du mouvement sur les cellules souches du cerveau

Par Camilla de Fazio le 29.05.2018 à 20h00

Limiter le mouvement des souris a un impact sur la neurogènes, la production des cellules neuronales dans le cerveau. C'est la découverte d'une équipe italienne qui met en lumière le lien entre l'activité physique et le métabolisme et la prolifération des cellules souche neurales


ANNA ENGLER / WIKIMEDIA COMMONS

L'inactivité physique est nuisible pour le cerveau. C'est ce que montre une étude conduite par l'équipe du Dr. Bottai, à Milan, et dont les résultats sont publiés dans la revue frontiers in Neuroscience. Cette étude a a été conduite sur des souris, dont les chercheurs ont surveillé le bon déroulement de la neurogénèse. C'est à dire la capacité du cerveau à produire de nouveaux neurones à partir de cellules immatures, les cellules souches neurales (CSN). Un phénomène connu depuis la fin des années 90, grâce aux études menées par Fred Gage et Peter Eriksson. Chez l'homme les CSN ne se trouvent que dans deux régions du cerveau : l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Plusieurs études ont montré que l'activité physique augmente la neurogenèse et chez la souris induit une amélioration de l'apprentissage. À l'inverse, l'équipe du Dr Bottai s'est penchée sur les effet de l'inactivité physique prolongée sur ces cellules souches neurales.
 
Pour mener l'étude, les chercheurs ont suspendu les pattes postérieures des souris, en attachant leur queue à une corde. Les animaux ont été laissés libres de se déplacer dans la cage en utilisant seulement les pattes antérieures pendant 14 jours, une période comparable à des mois d'inactivité pour les humains. Les pattes postérieures n'étaient pas immobiles, mais suspendues, donc "elles ne bougeaient pas contre la gravité", a expliqué Daniele Bottai, directeur de l'étude, dans une interview à Sciences et Avenir. Une fois ce délai passé, l'équipe a ensuite analysé les cellules souches neurales des animaux. Résultat : dans le cerveau des animaux suspendus, et fournissant donc moins d'efforts pour se déplacer, la prolifération et la différenciation en neurones matures des cellules souches neurales était bien moindre.

Des travaux préliminaires
Leur étude montre également des changements dans le métabolisme - en termes de production d'énergie - ainsi que dans l'expression des gènes. En particulier, les chercheurs ont observé que les gènes impliqués dans la division cellulaire et le métabolisme étaient exprimés -c'est à dire traduits en protéines - de manière anormale. Un, Cdk5 était moins exprimé, un'autre, Cdk6, plus exprimé que chez les souris non suspendues.

Partant de ces résultats, il est possible supposer, selon Daniele Bottai, que l'activité physique implique en quelque sorte une stimulation des cellules souches neurales, avec une altération de l'expression génétique, en particulier des gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme. Ce travail préliminaire chez la souris ouvre des pistes de recherche chez l'humain des plus intéressantes. Par exemple en ce qui concerne les astronautes qui pâtissent d'atrophie musculaire lors de long séjours en impesanteur ou pour les patients atteints de maladies chroniques qui limitent les mouvements. Reste toutefois de nombreuses zones d'ombre à éclaircir. Par exemple, quelle est la nature du messager qui assure la  communication entre les muscles et les cellules souches neurales. ou encore comment l'expression génétique peut influencer le métabolisme cellulaire.

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Comment reconnaître les symptômes des troubles bipolaires ?

Alain Sousa
Journaliste scientifique
Mis à jour le 25/10/2018 à 00h00

Validation médicale :
07 May 2018

Jesus Cardenas
médecin, ancien directeur médical
On parle de plus en plus de "troubles bipolaires" ou "maniaco-dépressifs". Bien que cette maladie soit parfois difficile à diagnostiquer, il existe des symptômes et des signes spécifiques à identifier.  Doctissimo vous éclaire sur le sujet.
Sommaire
*         Symptômes des troubles bipolaires : épisodes maniaques et dépressifs
Les autres symptômes particuliers des troubles bipolaires
Troubles bipolaires : un délai de diagnostic inacceptable

L'un des principaux problèmes des désordres bipolaires, c'est de le reconnaître ! Bien souvent, le délai entre le moment où les premiers symptômes apparaissent et la mise en place du traitement est de 5 à 10 ans ! Le malade aura vu entre temps 3 à 4 médecins en moyenne avant que l'un d'eux ne reconnaisse le problème. Car il est souvent difficile de différencier la dépression simple du véritable désordre bipolaire. Selon le Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle, de l'hôpital André Mignot au Chesnay, de nombreux "déprimés" souffrent en fait de troubles bipolaires. Et 26 % ne seront pas diagnostiqués lorsqu'ils seront vus en médecine générale. Ce pourcentage passe à 36 % chez les psychiatres, dont on pourrait pourtant croire qu'ils sont plus a même de reconnaître le mal ! Enfin, 45 % ne seront pas diagnostiqués lors d'un passage à l'hôpital !

Symptômes des troubles bipolaires : épisodes maniaques et dépressifs

Les épisodes maniaques
Un épisode maniaque classique dure plus d’une semaine, et en général quatre à huit semaines. Il conduit souvent à proposer une hospitalisation, pour traiter (voire protéger) le patient.
Les épisodes maniaques sont souvent précédés de signes annonciateurs :
*         Une énergie décuplée ;
*         Une facilité dans les échanges sociaux ;
*         Un sentiment d'euphorie.
Toutefois, dans ces moments, une certaine irritabilité est aussi possible.
Durant l’épisode maniaque, le patient bipolaire présente au moins trois des signes suivants :
*         Accroissement des activités sociales (professionnelles ou sexuelles), besoin constant de parler, hyperactivité ;
*         Des achats inconsidérés ;
*         Sentiment exagéré de puissance (haute estime de soi) ;
*         Tendance à passer "du coq à l’âne" ;
*         Insomnie.
Ces signes peuvent parfois s’accompagner d’autres symptômes comme le délire ou des hallucinations.

Les épisodes dépressifs
Ces épisodes peuvent durer de 2 semaines à 6 mois en l'absence de traitement.
Ils associent :
*         Un sentiment de tristesse, de vide ;
*         Une perte d’intérêt pour les activités quotidiennes.
Ces deux symptômes centraux sont souvent accompagnés de :
*         Insomnies ou au contraire envie de dormir de manière excessive ;
*         Perte d'appétit ;
*         Perte de poids importante ou prise de poids ;
*         Difficultés de concentration ;
*         Prise de décision difficile ;
*         Impression de vivre ou ralenti ou au contraire d'hyperactivité ;
*         Baisse de l'estime de soi.
Pendant l'épisode dépressif, le patient bipolaire peut avoir des envies suicidaires.

Les autres symptômes particuliers des troubles bipolaires
*         Chez les patients jeunes, le délire est souvent présent ainsi qu'un sentiment de persécution ;
*         Grande mégalomanie ;
*         L'humeur se modifie très rapidement, parfois plusieurs fois dans la journée ;
*         Grande mélancolie ;
*         Au début de la maladie, les épisodes dépressifs peuvent être absents.
*
Troubles bipolaires : un délai de diagnostic inacceptable
Le temps d'identification de la maladie est un véritable problème. Car le principal risque accompagnant ce trouble est le suicide : 15 % des hommes bipolaires et 22 % des femmes mettront ainsi fin à leur jour. Et un quart à la moitié feront une tentative de suicide, avec plus ou moins de séquelles. Sans parler des conséquences mettant ainsi en jeu la vie de la personne, les désordres bipolaires représentent un véritable handicap social et professionnel. Ils sont responsables de difficultés au bureau et de chômage, et ont un retentissement important sur la vie de famille.

L'annonce du diagnostic intervient encore trop souvent après plusieurs années d'errance diagnostique. De plus, l'acceptation de la maladie est un processus lent.

Révision médicale :
07/05/2018

Jesus Cardenas
médecin, ancien directeur médical
Sources
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Article "Troubles bipolaires : Suivi médical et vie au quotidien", site de l'assurance maladie, consulté en février 2018.
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Patient avec un trouble bipolaire : repérage et prise en charge - Fiche Mémo - Haute Autorité de Santé (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Guide patient : la prise en charge d'un trouble bipolaire (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Actes et prestations sur les troubles bipolaires - Actualisation decembre 2017 (accessible en ligne)
*         Les troubles bipolaires - Fondation Fondamental (accessible en ligne)
 

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Maladie d’Alzheimer : 75 facteurs de risques génétiques identifiés pour mieux comprendre la pathologie

COMMUNIQUÉ | 04 AVRIL 2022 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. © NIH/domaine public

L’identification des facteurs de risques génétiques de la maladie d’Alzheimer est un enjeu de recherche crucial pour mieux comprendre la pathologie et mieux la traiter.  Les progrès de l’analyse du génome humain, couplés à la mise en place de grandes études d’associations pangénomiques[1] permettent aujourd’hui des avancées importantes dans le domaine. Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire U1167 « Facteurs de risque et déterminant moléculaires des maladies liées au vieillissement » – en collaboration avec des équipes européennes, américaines et australiennes – ont ainsi identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Parmi elles, 42 sont nouvelles, n’ayant encore jamais été impliquées dans la maladie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Genetics, renforcent nos connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans la pathologie et permettent d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des démences, touchant environ 1 200 000 personnes en France. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle complexe, qui apparaît généralement après 65 ans et pour laquelle il existe une forte composante génétique. La majorité des cas serait causée par l’interaction de différents facteurs de prédispositions génétiques avec des facteurs environnementaux.

Si la maladie est de mieux en mieux comprise, il n’existe pour l’heure aucun traitement permettant de la guérir. Les médicaments disponibles visent surtout à freiner le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement.
L’un des enjeux majeurs de la recherche est de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques de la maladie, pour mieux comprendre ses origines en identifiant les processus physiopathologiques impliqués[2], et ainsi proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont mené une étude d’association pangénomique (en anglais genome-wide association study, GWAS) sur le plus grand groupe de patients Alzheimer mis en place jusqu’ici[3], sous la coordination du directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert.
Favorisées par les progrès de l’analyse du génome, ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de dizaines de milliers, voire de centaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.
Avec cette méthode, les scientifiques ont ici pu identifier 75 régions du génome (appelées locus), associées à Alzheimer, dont 42 n’avaient jusqu’ici pas été impliquées dans cette maladie. « Après cette découverte importante, la suite de notre travail a consisté à caractériser ces régions du génome que nous avions identifiées pour leur donner du sens par rapport à nos connaissances biologiques et cliniques, et donc mieux comprendre les mécanismes cellulaires et les processus pathologiques à l’œuvre », souligne Jean-Charles Lambert.

Mise en lumière des phénomènes pathologiques
Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones.
Les scientifiques ont ici confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production des peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de la protéine Tau.

Par ailleurs, ces analyses révèlent aussi qu’un dysfonctionnement de l’immunité innée et de l’action de la microglie (cellule immunitaire présente dans le système nerveux central qui joue un rôle « d’éboueur » en éliminant les substances toxiques) est à l’œuvre dans la maladie d’Alzheimer.

Enfin, cette étude montre pour la première fois l’implication dans la maladie de la voie de signalisation dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha)[4].
Ces résultats permettent de confirmer et de renforcer nos connaissances des processus pathologiques impliqués dans la maladie, et d’ouvrir de nouvelles voies pour la recherche thérapeutique. Ils confirment par exemple l’intérêt de mener des essais cliniques sur des traitements ciblant la protéine précurseur de l’amyloïde, de poursuivre les travaux sur les cellules microgliales, initiés il y a quelques années mais aussi de cibler la voie de signalisation du TNF-alpha.

Score de risque
En s’appuyant sur leurs résultats, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui permet de mieux évaluer qui, parmi les personnes souffrant de troubles cognitifs, évoluera vers une maladie d’Alzheimer, dans les trois ans après la mise en évidence clinique des troubles. « Cet outil n’est pour le moment pas du tout destiné à la pratique clinique, mais il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants selon leur risque et mieux évaluer l’intérêt des médicaments testés », explique Jean-Charles Lambert.
L’équipe souhaite désormais poursuivre ses travaux dans un groupe encore plus large pour valider et étendre leurs résultats. Au-delà de cette caractérisation exhaustive des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer, l’équipe développe par ailleurs de nombreuses approches de biologies cellulaires et moléculaires pour déterminer leurs rôles dans le développement de la maladie.
Par ailleurs, les recherches génétiques ayant pour le moment principalement été menées sur des populations d’origines caucasiennes, l’un des enjeux à venir sera de pratiquer le même type d’études dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à une autre, ce qui renforcerait leurs importances dans le processus physiopathologique.
 
[1] En anglais, on parle de genome-wide association study, GWAS. Ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de milliers voire de dizaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

[2] L’ensemble des problèmes fonctionnels engendrés par une maladie ou une affection particulière.

[3] Les chercheurs se sont ici intéressés aux données génétiques de 111,326 personnes ayant reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer ou ayant des proches atteints par la maladie et 677,663 « contrôles » sains. Ces données sont issues de plusieurs grandes cohortes européennes regroupées au sein du consortium European Alzheimer & Dementia BioBank (EADB).

[4] Le facteur de nécrose tumorale alpha est une cytokine, protéine du système immunitaire impliquée dans la cascade de l’inflammation, en particulier dans les mécanismes lésionnels tissulaires.

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