Stress post-traumatique : Nouvelles pistes pour comprendre la résilience au trauma

COMMUNIQUÉ | 13 FÉVR. 2020 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Une étude Science apporte de nouvelles pistes pour comprendre le trouble de stress post-traumatique © Inserm
Les attentats de Paris et Saint-Denis, le 13 novembre 2015, ont laissé des marques durables, non seulement sur les survivants et leurs proches, mais aussi sur la société française dans son ensemble. Vaste programme de recherche transdisciplinaire, le projet 13-Novembre est codirigé par le neuropsychologue Francis Eustache, directeur du laboratoire Inserm  Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine  (Inserm/Université de Caen Normandie/École pratique des hautes études/CHU Caen/GIP Cyceron), et l’historien Denis Peschanski, directeur de recherche au CNRS[1].  L’objectif : étudier la construction et l’évolution de la mémoire, individuelle et collective, de ces événements traumatiques, mais également mieux comprendre les facteurs protégeant les individus du stress post-traumatique.
Dans ce cadre, une étude d’imagerie cérébrale intitulée Remember, dont l’Inserm est promoteur, s’intéresse aux réseaux cérébraux impliqués dans le trouble de stress post-traumatique (TSPT). Des travaux qui donnent lieu à une publication dans la revue Science, le 14 février 2020. Dirigée par le chercheur Inserm Pierre Gagnepain, cette étude montre que la résurgence intempestive des images et pensées intrusives chez les patients atteints de stress post-traumatique, longtemps attribuée à une défaillance de la mémoire, serait également liée à un dysfonctionnement des réseaux cérébraux qui la contrôlent. Ces résultats permettent d’identifier de nouvelles pistes de traitement.
 
1. Contexte : le programme 13-Novembre

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Les attaques du 13 novembre 2015, d’une ampleur et d’une violence inédites, ont provoqué une onde de choc dans la société française. La communauté scientifique décide de s’engager pour mieux appréhender les conséquences d’un tel traumatisme et améliorer la prise en charge des victimes et de leur entourage. Le 18 novembre 2015, Alain Fuchs, alors président du CNRS, s’adresse au monde académique et lance un appel à projets pour répondre à ces défis. Il demande à toutes les équipes de recherche intéressées d’émettre des « propositions sur tous les sujets pouvant relever des questions posées à nos sociétés par les attentats et leurs conséquences, et ouvrant la voie à des solutions nouvelles – sociales, techniques, numériques ».

Le programme transdisciplinaire 13-Novembre est alors lancé par l’Inserm, le CNRS et Hesam université[2]. Il comprend plusieurs volets, notamment « l’étude 1000 » : en pratique, l’idée est de suivre 1000 personnes volontaires sur 12 ans. Parmi elles, des personnes directement exposées aux attentats, survivants et proches des victimes, ainsi que celles intervenues sur les lieux le soir des attaques, mais aussi des habitants des quartiers ciblés et des quartiers périphériques de Paris et enfin des personnes issues de plusieurs autres villes françaises, afin de comprendre comment se construit et évolue la mémoire des attentats (voir encadré).
 
Remember : comprendre le trouble de stress post-traumatique
Dans le cadre du programme 13-Novembre, le projet Remember, dont l’Inserm est promoteur, permet d’aller encore plus loin dans la compréhension de la mémoire humaine. Avec cette étude d’imagerie cérébrale menée à Caen et portant sur un sous-groupe de 175 participants, les chercheurs explorent les effets d’un événement traumatique sur les structures et le fonctionnement du cerveau, identifiant des marqueurs neurobiologiques du stress post-traumatique mais également de la résilience au trauma. Ils espèrent qu’un jour ces travaux pourront déboucher sur de nouvelles pistes thérapeutiques, complémentaires à celles existant déjà.
Remember s’attèle ainsi à une question majeure qui intrigue les neuroscientifiques depuis des années : pourquoi certaines personnes ayant vécu un traumatisme souffrent-elles de stress post-traumatique, alors que d’autres ne développent jamais ce trouble ? L’un des objectifs de l’étude publiée dans la revue Science, est de déterminer s’il existe un lien entre les mécanismes de contrôle de notre mémoire et la capacité de résilience des individus.

« Nous avons focalisé ce programme de recherche sur les facteurs de protection et les marqueurs cérébraux associés à la résilience au traumatisme. C’est ce qui fait l’originalité de nos travaux par rapport aux études précédentes qui se focalisent plutôt généralement sur l’impact des chocs traumatiques sur la mémoire et son dysfonctionnement », souligne Pierre Gagnepain, chercheur Inserm et responsable scientifique de l’étude Remember.


L’« étude 1000 » du programme 13-Novembre
Au cours de quatre campagnes d’entretiens filmés lancées avec le soutien de l’Institut national de l’audiovisuel (INA) et de l’Établissement de communication et de production audiovisuelle de la Défense (ECPAD), réparties sur 10 ans (2016, 2018, 2021 et 2026), les participants sont amenés à partager leurs témoignages et à évoquer leurs souvenirs personnels des attentats à partir d’un guide d’entretien identique.
Ces récits individuels seront ensuite analysés en détail et mis en perspective avec les traces de la mémoire collective telle qu’elle se construit au cours du temps, notamment au sein des espaces médiatiques (journaux télévisés et radiodiffusés, articles de presse, réseaux sociaux, images commémoratives…).
Cette démarche s’inspire de celle mise en place par William Hirst, professeur de psychologie de la New School (New York, États-Unis), à la suite des attentats du 11 septembre 2001. Avec ses équipes, il avait recueilli près de 3 000 questionnaires écrits, quatre fois en dix ans, sans viser un suivi de cohorte.
Le programme 13-Novembre va plus loin, en privilégiant des enregistrements vidéo, en cherchant à suivre les mêmes personnes sur ces dix années, et en privilégiant l’approche transdisciplinaire. Il s’agit en ce sens d’une première mondiale. « En mettant en place 13-Novembre, l’idée était d’aller encore plus loin, grâce à une collaboration très riche entre de multiples disciplines et à la mise en place de l’étude biomédicale Remember. Nous avons là une opportunité scientifique unique de voir le processus de construction de la mémoire individuelle, et comment elle dialogue avec la mémoire collective », soulignent Francis Eustache et Denis Peschanski, codirecteurs du programme 13-Novembre.

2. Trouble de stress post-traumatique
Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) peut se développer chez certains individus ayant été confrontés à des événements choquants, dangereux ou effrayants. D’abord repéré et étudié par les scientifiques au sein de populations de militaires revenus du front, le trouble de stress post-traumatique peut néanmoins toucher toutes les populations, enfants et adultes. Il peut survenir après tout type de traumatisme, d’une catastrophe naturelle au décès soudain d’un proche, en passant par un attentat terroriste comme ceux du 13 novembre 2015. Des études réalisées aux États-Unis et au Canada estiment que la prévalence du trouble de stress post-traumatique dans la population générale est de l’ordre de 6 à 9 %.
 
Les souvenirs intrusifs au cœur du trouble de stress post-traumatique
Le trouble de stress post-traumatique est un état complexe qui se caractérise par plusieurs symptômes, pouvant varier d’un individu à l’autre. Le trouble évolue de manière progressive, pouvant rester silencieux pendant des périodes relativement longues. Il peut apparaître juste après un traumatisme ou des années plus tard. Parmi les symptômes les plus caractéristiques, l’intrusion fréquente du souvenir des images, des odeurs et des sensations associées au traumatisme vécu.
Ces intrusions, qui bouleversent la vie quotidienne, induisent une grande détresse, ainsi que d’autres émotions intenses comme la peur, la culpabilité, la colère… Cet état peut s’accompagner de symptômes physiques provoqués par le rappel de l’événement, par exemple des tensions musculaires ou une accélération du rythme cardiaque.
Afin de limiter le sentiment de détresse engendré par les souvenirs intrusifs, les personnes atteintes de trouble de stress post-traumatique ont également tendance à développer des comportements d’évitement pour fuir toutes les circonstances qui pourraient éveiller le souvenir du traumatisme. Ils peuvent refuser de penser à l’événement ou d’en parler, s’isolant parfois petit à petit du reste de la société, et même de leurs proches.
 
3. L’étude Science: mieux comprendre l’origine des souvenirs intrusifs
 
 
D’après les modèles traditionnels du TSPT, la persistance des souvenirs intrusifs douloureux s’expliquerait par un dysfonctionnement de la mémoire, un peu à la manière d’un vinyle rayé rejouant en boucle les mêmes fragments de nos souvenirs. Au niveau anatomique, ces dysfonctionnements seraient visibles particulièrement au niveau de l’hippocampe, région clé pour la formation de la mémoire.
Par ailleurs, les tentatives de suppression par les patients de leurs souvenirs traumatiques ont longtemps été considérées comme un mécanisme inefficace. Au lieu de confronter ces images douloureuses pour les laisser dans le passé, le fait d’essayer de les chasser ou de les réprimer était plutôt perçu comme une stratégie négative, renforçant les intrusions et aggravant la situation des personnes souffrant de TSPT.
L’étude d’imagerie cérébrale Inserm publiée dans Science remet en cause certaines de ces idées, et émet l’hypothèse que la résurgence intempestive des images et pensées intrusives serait liée à un dysfonctionnement des réseaux cérébraux impliqués dans le contrôle de la mémoire (pour reprendre l’image précédente, le bras de la platine vinyle contrôlant la lecture des souvenirs). « Ces mécanismes de contrôle agissent comme un régulateur de notre mémoire, et sont engagés pour stopper ou supprimer l’activité des régions associées aux souvenirs, comme l’hippocampe », souligne Pierre Gagnepain.
 

Méthodes et résultats de l’étude
Avec ses collègues du laboratoire dirigé par Francis Eustache, Pierre Gagnepain a travaillé avec 102 survivants des attaques de Paris, dont 55 souffrant de TSPT. 73 personnes n’ayant pas été exposées aux attentats ont également pris part à l’étude.
Afin de modéliser la résurgence des souvenirs intrusifs constatée dans le TSPT chez ces volontaires, sans les exposer à nouveau aux images choquantes des attentats, les scientifiques ont opté pour un protocole de recherche en imagerie cérébrale s’appuyant sur la méthode Think/No-Think (cf. encadré).
Cette méthode vise à créer des associations entre un mot indice et un objet du quotidien n’ayant rien à voir l’un avec l’autre (par exemple le mot « chaise » avec l’image d’un ballon), afin de reproduire la présence d’une intrusion lors de la confrontation avec le mot indice.  « Dans un second temps, nous pouvons étudier la capacité des participants à chasser et supprimer l’image intrusive de leur esprit surgissant contre leur gré lorsqu’ils sont confrontés au mot indice », précise la chercheuse Alison Mary, première auteure de l’article et chercheuse à l’Inserm au moment de ces travaux.
 

La méthode du Think/No-Think
Hors de question pour les chercheurs de soumettre les survivants des attentats à de nouvelles images traumatisantes qui pourraient les replonger dans une situation de détresse. Le paradigme « think/no-think » modélise la situation dans laquelle se trouvent les patients en état de stress post-traumatique, confrontés à des images et à des souvenirs qui s’imposent fréquemment à eux de manière intrusive, mais sans avoir recours à des stimuli qui pourraient être traumatisants.  
Lors de la phase d’apprentissage, les participants apprennent des paires de stimuli par cœur (par exemple le mot chaise associé à l’image d’un ballon). L’objectif : quand le mot chaise est ensuite présenté aux participants, l’image du ballon est automatiquement réactivée. Le mot chaise se comporte comme indice d’une intrusion mentale, déclenchant le souvenir associé du ballon. Celui-ci survient de façon spontanée et automatique, simulant certaines caractéristiques des véritables souvenirs intrusifs du trouble de stress post-traumatique.
Dans la phase suivante, l’activité du cerveau est mesurée chez les participants à l’aide de la technique d’IRM fonctionnelle, selon deux conditions :
·         Condition « Think » : l’un des mots est présenté écrit en vert, et le sujet doit visualiser précisément l’image associée.
 
·         Condition « No-Think » : l’un des mots est présenté en rouge, et le sujet doit vider son esprit et empêcher l’image d’émerger, tout en maintenant son attention sur le mot. Les chercheurs distinguent alors les situations dans lesquelles l’image ne survient pas et les situations menant à une intrusion, même si elle est brève. Ils peuvent ainsi observer les différences d’activité cérébrale dans les deux cas, afin d’étudier de près les mécanismes de contrôle de la mémoire employés pour réprimer une image intrusive.

Contrôle des souvenirs intrusifs et résilience
Les chercheurs se sont intéressés aux connexions cérébrales entre régions de contrôle, situées dans le cortex frontal (à l’avant du cerveau) et les régions des souvenirs, telles que l’hippocampe. L’objectif : mettre en évidence d’éventuelles différences entre les trois groupes de participants (le premier non exposé aux attentats, le deuxième exposé aux attentats sans TSPT et le troisième exposé mais avec TSPT).
Les résultats montrent que les participants souffrant de TSPT présentent une défaillance des mécanismes qui permettent de supprimer et de réguler l’activité des régions de la mémoire lors d’une intrusion (notamment l’activité de l’hippocampe).  
À l’inverse, le fonctionnement de ces mécanismes est très largement préservé chez les individus sans TSPT, qui parviennent à lutter contre les souvenirs intrusifs. « Dans notre étude, nous suggérons que le mécanisme de suppression des souvenirs n’est pas intrinsèquement mauvais et à l’origine des intrusions comme on le croyait. En revanche, son dysfonctionnement l’est. Si on prend pour analogie les freins d’une voiture, ce n’est pas le fait de freiner, ou dans le cas qui nous occupe, de supprimer les souvenirs qui pose problème, mais le fait que le système de freinage soit défaillant, ce qui conduit à sa surutilisation », explique Pierre Gagnepain.
 
4. Quelles sont les implications de ces travaux ?
 
Ces résultats permettent de questionner les idées reçues sur le trouble de stress post-traumatique et d’imaginer de nouvelles pistes de traitement.
Implications scientifiques
D’une part, l’étude souligne que la persistance du souvenir traumatique n’est vraisemblablement pas uniquement liée à un dysfonctionnement de la mémoire, mais également à un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle de la mémoire.
D’autre part, si l’on a longtemps considéré les processus de suppression des souvenirs à l’œuvre chez les individus victimes de stress post-traumatique comme problématiques et inefficaces (puisqu’ils permettaient aux souvenirs traumatiques de revenir à la charge de manière encore plus violente), l’étude montre que le problème n’est pas ce mécanisme en tant que tel, mais sa mauvaise réalisation par les réseaux cérébraux.
Les patients atteints de TSPT seraient en fait constamment en état de « suppression » de la mémoire, même en l’absence d’intrusion des souvenirs, afin de compenser ce système défaillant du contrôle de la mémoire. Reste à déterminer si ces difficultés de contrôle se sont instaurées après le traumatisme, ou étaient présentes avant, rendant l’individu plus vulnérable.
 
Implications thérapeutiques
À l’heure actuelle, la plupart des thérapies existantes proposées aux patients visent à recontextualiser les souvenirs problématiques, à faire prendre conscience qu’ils appartiennent au passé, et à réduire le sentiment de peur qu’ils suscitent.
Proposer des interventions déconnectées des événements traumatiques, stimulant les mécanismes de contrôle identifiés dans cette étude, pourrait être un complément utile pour entraîner les patients à mettre en place des mécanismes de suppression plus efficaces. « Tous les traitements impliquent aujourd’hui de se confronter au traumatisme, ce qui n’est pas toujours évident pour les patients. On pourrait imaginer que réaliser une tâche similaire à la méthode Think-No Think permette de stimuler les mécanismes de suppression, facilitant ainsi le traitement du souvenir traumatique dans les thérapies classiques », expliquent les chercheurs.
 
Des résultats en dialogue avec les autres volets du programme 13-Novembre
L’étude permet aussi de mieux étudier le fonctionnement cérébral des survivants « résilients », n’ayant pas développé le trouble. « Cette étude va plus loin que toutes les autres, qui se concentrent traditionnellement sur les militaires ayant été exposés à des situations traumatiques. Cependant, les militaires ont rarement été exposés au même degré, à la même fréquence, ni aux mêmes situations. Il est donc souvent difficile d’étudier en parallèle des individus atteints de stress post-traumatique et des individus résilients ayant été exposés à la même situation choquante. Ici, nous avons cette possibilité. C’est un progrès qui aura, nous l’espérons, des répercussions importantes pour toutes les personnes victimes de trauma dans le monde », souligne Pierre Gagnepain.
Plusieurs études se profilent désormais pour venir compléter ces résultats. Les chercheurs vont notamment utiliser les données collectées lors des sessions d’imagerie cérébrale pour s’intéresser de plus près aux altérations spécifiques de l’hippocampe, structure clé dans l’expression des souvenirs intrusifs. Les études avec ces participants ayant déjà été menées à deux reprises, à deux ans d’intervalle, les chercheurs pourront également étudier leur évolution individuelle et tenter de repérer des biomarqueurs permettant de prédire cette évolution. « Enfin, il sera intéressant de confronter les données collectées dans le cadre du programme 13-Novembre, qui étudie l’évolution du souvenir traumatique aux niveaux collectif et individuel, et ceux de Remember, qui étudie les mécanismes cérébraux permettant de lutter contre ce traumatisme. Des travaux originaux et inédits au niveau mondial », conclut Pierre Gagnepain.
C’est cette capacité à faire dialoguer de nombreuses disciplines et à explorer toute la complexité de la mémoire humaine qui fait toute la richesse du programme 13-Novembre.
 

Témoignages de participants*
L’histoire d’Anna
Pour Anna et le père de ses enfants, le 13 novembre 2015 était une date importante. Pour la première fois depuis la naissance de leur deuxième fils, ils sortaient dîner en amoureux dans leur quartier. Habitant le XIe arrondissement, ils avaient choisi un restaurant à proximité. Après leur repas, alors qu’Anna rentrait retrouver leurs enfants, une détonation retentit sur le trottoir d’en face, au niveau du Comptoir Voltaire. Pensant à une fuite de gaz dans l’un des immeubles de la rue, elle était alors bien loin d’imaginer ce qui se passait réellement.
C’est en remontant chez elle, alors que la nouvelle des attentats est en train de faire le tour du monde, qu’Anna a commencé à réaliser ce qu’elle a vécu. Le reste de cette nuit-là est pour elle associé à une sensation de flottement et d’angoisse alors que son mari, parti retrouver des collègues pour une fête de fin de tournage, s’est retrouvé confiné dans le lieu qui accueillait la fête. À ce flottement succèdera l’incompréhension face à l’horreur tout au long du weekend qui a suivi.
La semaine après les attentats est difficile. Anna a du mal à réaliser ce qui s’est passé, elle pleure beaucoup. Chaque jour, elle craint pour la vie de ses enfants, scolarisés dans le quartier. Le diagnostic de stress post-traumatique est rapidement posé.

Participation aux études  
Après les attentats, Anna apprend qu’une campagne de recrutement est menée à l’INA, qui recherche des volontaires pour participer au Programme 13-Novembre de l’Inserm et du CNRS. Sa psychologue l’incite à y participer, l’envie de mieux appréhender les événements du 13 novembre 2015 et d’apporter son témoignage à la communauté scientifique pousse Anna à s’y rendre. Tout s’enchaîne ensuite : elle acceptera aussi de participer à l’étude d’imagerie cérébrale du programme promue par l’Inserm, Remember.

Pour Anna, prendre part à une étude biomédicale a constitué une expérience très intense, mais enrichissante sur le plan humain. « À Caen, j’ai été accueillie avec beaucoup de bienveillance par l’équipe. Une équipe de médecins et psychologues étaient là pour poser des questions sur mon état de santé et pour m’expliquer le protocole et ses objectifs. On ressort lessivé : l’apprentissage de la liste de mots n’est pas une chose aisée, et la tâche Think-NoThink dans le scanneur est difficile à réaliser, car il y a beaucoup de bruit, mais j’ai été bien entourée, et je suis contente de savoir que ma participation permettait d’en apprendre plus sur le fonctionnement du cerveau dans le trouble de stress post-traumatique », explique-t-elle.
Anna n’a jamais cessé d’avancer tout en étant accompagnée par une psychologue rencontrée dans le cadre de la cellule de crise de la mairie du XIe. Elle est heureuse d’avoir pu participer à l’étude Remember et espère que les résultats permettront d’améliorer la prise en charge des personnes vivant avec du stress post-traumatique, et de dédramatiser ce trouble.

L’histoire de Dominique
C’est lors d’une réunion d’une association de victimes des attentats que Dominique a pour la première fois entendu parler du programme 13-Novembre codirigé par Francis Eustache et Denis Peschanski. Rescapé des attaques terroristes perpétuées dans les cafés parisiens, Dominique a toujours été très intéressé par la science et notamment par le grand défi scientifique que constitue l’exploration du cerveau humain pour en percer les mystères. L’aspect transdisciplinaire du programme, à la croisée des sciences sociales et des neurosciences, ainsi que la volonté des chercheurs de travailler sur la construction de la mémoire ont attisé sa curiosité.

« En tant que survivant des attentats, on peut ressentir une forme de culpabilité. J’avais envie d’agir, je voulais apporter une contribution pour que les choses avancent après ces événements. Le fait de participer à une étude scientifique autour de thématiques aussi importantes que celles de la mémoire collective d’un pays, de la prise en charge de victimes atteintes de stress post-traumatique et du vivre-ensemble en société après les attentats me paraissait intéressant. Et surtout, je m’en sentais capable », explique Dominique.

Après avoir participé aux sessions filmées à l’INA dans le cadre du programme 13-Novembre, Dominique a ensuite accepté de se rendre à Caen à deux reprises pour participer à l’étude Remember. Une expérience à la fois difficile et très enrichissante. « Les échanges avec tous les chercheurs qui étaient là, étaient passionnants, j’avais plein de questions à leur poser sur leur travail, sur ce qu’ils cherchaient à voir dans le cerveau. En revanche, la partie de l’étude sous IRM était un vrai défi. Je ne suis pas claustrophobe mais vous êtes tout de même confiné dans un espace étroit, dans la pénombre, et la machine est très bruyante, produisant des sons pouvant rappeler des coups de feu. Quand vous tentez de lutter contre vos souvenirs intrusifs, c’est très dur. Heureusement que j’étais bien accompagné par l’équipe », précise-t-il.  
Afin de surmonter l’étape de l’IRM lors la deuxième session à Caen, Dominique s’est d’ailleurs entraîné à rester dans des espaces étroits en se glissant sous le lit à plusieurs reprises. À sa grande surprise, tout s’est déroulé sans encombre cette deuxième fois, et il est prêt à retourner à Caen l’année prochaine pour une troisième et dernière série d’expériences visant à collecter des données supplémentaires pour étudier l’évolution des participants à l’étude sur le plus long terme, et aller encore plus loin que l’étude publiée dans Science.
* Les prénoms ont été changés à la demande des participants

 

En savoir plus sur le programme 13-Novembre : « Quelle sera la mémoire du 13 novembre ? » (entretien croisé de Francis Eustache et Denis Peschanski du 13 juin 2016).

 
[1] Actuellement au Centre européen de sociologie et de science politique de la Sorbonne (CNRS/Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne/EHESS)
[2] Porté par le CNRS et l’Inserm pour le volet scientifique et par HESAM Université pour le volet administratif, le programme 13-Novembre est financé par le Secrétariat général pour l’investissement via l’Agence nationale de la recherche (ANR) dans le cadre du Programme investissements d’avenir (PIA). Il rassemble 31 partenaires et 26 soutiens. Il est une composante de l’équipex MATRICE.  Pour en savoir plus : http://www.memoire13novembre.fr/partenaires-et-soutiens2020-02-13_DP_13 Novembre 

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Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.
Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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Hypertension artérielle (HTA)

Sous titre
Une affection cardiovasculaire fréquente aux conséquences sévères

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l'étude.
       
Dossier réalisé en collaboration avec Bernard Lévy, unité 970 Inserm/Université Paris Descartes, Paris Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC), Hôpital européen George Pompidou, Paris.

Comprendre l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle (HTA) est une maladie caractérisée par une pression artérielle trop élevée.
La pression artérielle est la résultante physique de l’éjection du sang par le cœur dans les vaisseaux sanguins. Elle s’exerce sur les parois vasculaires. Elle est caractérisée par deux valeurs extrêmes :
*         La valeur haute qui est mesurée lors de la contraction du cœur (systole) et qui permet de propulser le sang par l’aorte vers les artères périphériques.
*         La valeur basse mesurée lors de la relaxation du cœur (diastole), qui permet aux ventricules cardiaques de recevoir le sang arrivant dans les oreillettes par les veines caves et les veines pulmonaires.
On parle d’hypertension artérielle lorsque l’une et/ou l’autre de ces valeurs, mesurée au repos, est supérieure aux valeurs normales : 140 mmHg (millimètres de mercure) pour la pression systolique
pression systolique
Pression artérielle mesurée lors de la phase de contraction du cœur.
et 90mmHg pour la pression diastolique.

Au coeur des organes : Coeur et vaisseaux

La plus fréquente des affections cardiovasculaires
L’hypertension artérielle est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente, et constitue même la première pathologie chronique en France. On estime qu’un adulte sur trois est touché.
Son incidence
incidence
Nombre de cas nouveaux d'une maladie, apparus durant une période de temps donnée.
augmente avec l’âge : elle concernerait ainsi moins de 10% des 18-34 ans contre plus de 65% après 65 ans.
L’hypertension étant le plus souvent silencieuse (sans symptôme), de nombreuses personnes ignorent qu’elles sont touchées.
*         Seule une personne hypertendue sur deux aurait connaissance de son hypertension.
*         Parmi elles, une sur deux seulement serait traitée par des médicaments antihypertenseurs.
*         Enfin, une personne traitée sur deux aurait une pression artérielle normalisée.
Ces chiffres permettent de bien comprendre l’ampleur de l’enjeu de santé publique que représente la maladie, son diagnostic et son traitement.
Source : Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 2018
L’âge n’est pas le seul facteur de risque
Dans l’immense majorité des cas, l'hypertension artérielle est dite essentielle, parce qu’aucune cause connue ne peut expliquer son apparition. Le trouble apparaît insidieusement et silencieusement, d’autant plus précocement que le sujet est exposé à certains facteurs de risque : le vieillissement, qui favorise la perte d’élasticité des artères, constitue le premier facteur de risque non modifiable. Mais d’autres facteurs de risques sont déterminés par des habitudes ou une hygiène de vie qu’il est possible de modifier : le surpoids, la sédentarité, une consommation élevée de sel, le tabac ou encore l’alcool.

Dans 10 % des cas environ, l'hypertension artérielle est secondaire à :
*         une maladie des glandes surrénalesglandes surrénalesPaire de glandes, situées au-dessus des reins, qui sécrètent des hormones.

(adénome corticosurrénalien ou syndrome de Conn, tumeur de la médullosurrénale ou phéochromocytome) favorisant notamment la sécrétion de cortisol ou d’adrénaline dotés de propriétés hypertensives,
*         une maladie rénale (insuffisance ou polykystose rénale, sténosesténoseModification anatomique qui donne lieu à un rétrécissement d’une structure.

de l'artère rénale...),
*         une maladie vasculaire (coarctation de l’aorte),
*         une maladie endocrinienne (maladie d’Addison, acromégalie, dysthyroïdie…),
*         certains traitements (estrogènes, ciclosporine, érythropoïétine…).
Enfin, l’hypertension artérielle peut exceptionnellement avoir une origine génétique (syndrome de Gordon ou hypertension hyperkaliémique familiale).

Un tueur silencieux aux conséquences majeures
L’hypertension artérielle est souvent diagnostiquée de manière fortuite et tardivement, en raison de l’absence de symptômes révélateurs. Néanmoins, même s’ils sont rares, certains troubles peuvent être évocateurs :
*         maux de tête permanents ou culminant le matin au réveil
*         vertiges
*         troubles de la vue
*         palpitations cardiaques
*         suées
*         saignements de nez
Des poussées hypertensives brutales peuvent aussi entraîner des malaises, de violents maux de tête ou des difficultés à respirer.
Si elle n’est pas traitée, l'hypertension artérielle peut à terme entraîner des complications graves au niveau cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou au niveau de certains organes cibles (rein, rétine…). L’évolution vers ces complications est généralement lente, mais peut être accélérée si d’autres facteurs de risque (hypercholestérolémie, diabète...) coexistent et ne sont pas traités ou contrôlés.

Les principales complications auxquelles sont exposées les personnes hypertendues sont :
*         l’accident vasculaire cérébral (AVC)
*         la cardiopathie ischémique (angine de poitrineangine de poitrineSymptôme caractéristique d’une maladie coronarienne et qui se manifeste par une douleur thoracique suite à un manque d’oxygène au niveau du coeur (ischémie du myocarde).

, infarctus du myocarde)
*         l’artériopathie des membres inférieurs
*         l’insuffisance rénale chronique
*         la rétinopathie
*         une maladie neurodégénérative (Alzheimer et maladies apparentées)
Elles s’expliquent par l’épaississement et la rigidification progressive des artères, ainsi que par l’aggravation de plaques d’athérome au niveau de certaines artères clés (artère carotide, coronaire, rénale, fémorale…) sous l’impact constant de la trop forte pression sanguine.
Par ailleurs, la pression artérielle continuellement élevée augmente le travail du cœur afin de maintenir un débit normal. À terme, cette évolution se traduit par un épaississement de la paroi du ventricule gauche, une augmentation de sa masse et une perte de contractilité. Cette hypertrophie ventriculaire gauche peut progressivement mener à l’insuffisance cardiaque.

Un diagnostic essentiellement ambulatoire
Au repos et dans des conditions non stressantes, les valeurs de pression artérielle systolique (PAS) et de pression artérielle diastolique (PAD) sont normalement respectivement inférieures à 140 mmHg et 90 mmHg. Mais la pression artérielle varie au cours de la journée : d’une valeur basse au cours du sommeil, elle devient plus élevée pendant la journée, a fortiori en cas d’activité physique, d’exposition au froid, de choc émotionnel, de stress… Une mesure unique de la pression artérielle ne peut donc suffire à poser le diagnostic.

Le diagnostic est évoqué par le médecin en cas de PAS et/ou de PAD anormalement élevées mesurée au cours de deux consultations différentes, séparées de quelques semaines (supérieure à 140/90 mmHg ou une PAS supérieure ou égale à  150 mmHg chez les plus de 80 ans). Le médecin réalise plusieurs mesures au cours de la même consultation, à plusieurs minutes d’intervalle, à l’aide d’un brassard placé à hauteur du cœur chez le patient couché ou assis, après plusieurs minutes de repos. Ces valeurs sont uniquement indicatrices car, outre la variabilité de la pression artérielle, l’appréhension des patients vis-à-vis de l’examen ou de l’environnement médicalisé peut faire augmenter artificiellement leur tension (effet "blouse blanche"). Aussi, le diagnostic doit toujours être confirmé par une automesure tensionnelle (AMT) ou une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) :
*         L’AMT repose sur l’utilisation d’un autotensiomètre à domicile. Le patient doit mesurer sa tension artérielle chez lui au calme en reproduisant 3 fois la mesure le matin et 3 fois le soir, durant 3 jours consécutifs (règle des 3). Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD supérieures à 135/85 mmHg.
*         La MAPA consiste à porter un brassard relié à un appareil électrique porté à la ceinture. Le tensiomètre mesure et enregistre les valeurs de pression artérielle tous les quarts d’heure durant 24 heures. Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD moyennes supérieures à 130/80 mmHg.
*
Une stratégie thérapeutique bien encadrée
Le traitement antihypertenseur vise à ramener les chiffres tensionnels sous les valeurs normales afin de réduire au maximum le risque de complication à long terme.
La première action de prise en charge ne passe pas par la prescription de médicaments, mais par des mesures hygiéno-diététiques :
*         réduction du poids en cas de surcharge pondérale
*         pratique d’une activité physique régulière adaptée à l’état de santé
*         réduction de la consommation en sel (moins de 6 g/jour)
*         réduction de la consommation d’alcool (moins de 3 verres par jour pour les hommes et moins de 2 pour les femmes)
*         alimentation riche en légumes et en fruits et pauvre en graisses d’origine animale
*         arrêt du tabac
Si ces nouvelles habitudes de vie ne permettent pas d’atteindre des valeurs tensionnelles normales après trois mois, la prescription de médicaments antihypertenseurs est envisagée : d’abord prescrits en monothérapie (un seul médicament) ou association (plusieurs antihypertenseurs) à doses faibles, le traitement pourra être adapté en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance (changement de monothérapie ou d’association, adaptation de la posologie, ajout d’un nouveau traitement...).
Il existe cinq classes thérapeutiques qui, grâce à leur mécanisme d’action spécifique, possèdent des propriétés antihypertensives :
*         les diurétiques thiazidiques, qui favorisent l’élimination de l’eau et du sel par les reins
*         les inhibiteurs calciques, qui favorisent la vasodilatation en bloquant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires des artères
*         les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2), qui contrent à différents niveaux le système rénine-angiotensine, une cascade de régulation locale de la pression artérielle et de l’équilibre en eau et en sodium
*         les bêtabloquants, qui diminuent la fréquence cardiaque
*         les antihypertenseurs d’action centrale, qui régulent la tension artérielle au niveau cérébral
Le choix de la/les classes thérapeutiques à prescrire est réalisé en fonction du mécanisme d’action le plus adapté au profil du patient et selon ses antécédents médicaux (patient très âgé, PAS élevée avec PAD normale, insuffisance rénale, angor...). Les bêtabloquants et, a fortiori, les inhibiteurs d’action centrale ne sont pas prescrits en première intention.
La persistance d’une valeur de PA au-dessus des objectifs tensionnels malgré un traitement associant au moins 3 classes thérapeutiques différentes est considérée comme une HTA résistante. Dix à 30 % des sujets hypertendus seraient concernés.

Les enjeux de la recherche
L’HTA mal contrôlée expose les patients à un risque majeur de complication. La recherche se focalise donc largement sur le développement de nouveaux traitements, qu’ils soient pharmacologiques ou chirurgicaux.

Vers de nouveaux médicaments…
Du côté des recherches pharmacologiques, le développement de quelques classes thérapeutiques pourraient prochainement aboutir :
Une nouvelle voie d’action a récemment été identifiée pour permettre de limiter la pression artérielle : elle cible la néprilysine, une enzyme qui favorise normalement la dégradation des peptides
peptides
Enchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.
natriurétiques, des peptides essentiellement produits par le cœur qui favorisent habituellement l’élimination urinaire du sodium et la vasodilatation. L’inhibition de la néprilysine permet aux peptides d’agir plus longuement dans l’organisme. Pour l’heure, cette approche thérapeutique est l’une des deux voies d’action de ces molécules (angiotensin receptor neprilysin inhibitor), la deuxième ciblant la voie rénine-angiotensine-aldostérone. Le sacubitril constitue actuellement le seul représentant de cette classe thérapeutique, indiquée dans l’insuffisance cardiaque (dont l’HTA est une des composantes).
Une autre classe thérapeutique pourrait également être développée : celle des inhibiteurs de l’aminopeptidase A. Ces molécules visent à cibler l’activité du système rénine-angiotensine cérébral qui est anormalement élevée chez les patients hypertendus. Elles permettraient de mieux contrôler la tension artérielle par une action centrale.
Enfin, des données suggérant que le système immunitaire est impliqué dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires comme l’HTA s’accumulent. En effet, l’inflammation chronique associée à certaines conditions (surpoids, tabagisme…) engendrerait une inflammation vasculaire chronique à bas bruit, dans laquelle certains médiateurs de l’immunité sont surexprimés (cytokines…). Des travaux préliminaires cherchent à cibler les médiateurs de l’immunité réduisant l’inflammation vasculaire, et secondairement la pression artérielle.

… et d’autres approches thérapeutiques
Parallèlement, les progrès technologiques et la meilleure connaissance de la physiopathologie de l’HTA ont progressivement permis d’envisager des approches interventionnelles pour combattre les formes résistantes.
Parmi les différentes techniques en cours de développement, la dénervation rénale est la plus avancée : elle consiste à détruire - par radiofréquence ou par ultrasons - les fibres nerveuses sympathiques innervant les artères rénales. Ces dernières sont en effet impliquées dans la neuromodulation de la pression artérielle. Des essais cliniques sont aujourd’hui menés pour déterminer quels sont les patients les plus aptes à répondre à ce traitement, les modalités opératoires optimales garantissant le meilleur résultat et l’efficacité à long terme de la technique. Elle est d’ores et déjà proposée dans certains cas d’HTA sévère et résistante, à risque pour le patient.

La stimulation électrique des barorécepteurs est une autre approche en développement. Elle se fonde sur la présence de fibres nerveuses sensibles à la pression artérielle au niveau de la carotide et de la crosse de l’aorte. Dans les situations normales, une augmentation de la pression artérielle est suivie par un réflexe de vasodilatation et une baisse de la fréquence cardiaque (bradycardie) qui permettent de rétablir une valeur normale. La plupart du temps, les barorécepteurs des patients hypertendus deviennent progressivement moins sensibles et perdent leur capacité à réguler la pression artérielle.

L’implantation d'un stimulateur délivrant un faible courant électrique est aujourd’hui étudiée afin de stimuler les barorécepteurs et de rétablir ainsi cette capacité de régulation de la pression artérielle. Elle fait aujourd’hui l’objet d’études cliniques dans des services spécialisés au cours desquelles la sécurité, l’efficacité à court et long terme et la tolérance de l’approche invasive doivent être mieux étudiées.
Des études permettront également de déterminer s’il est possible d’obtenir un meilleur contrôle de l’HTA en associant la dénervation rénale et la stimulation électrique des barorécepteurs

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L'ESSENTIEL SUR...
Les vaccins

Publié le 9 octobre 2020

La vaccination préventive a pour objectif de protéger les populations vis-à-vis d’infections par des pathogènes déclencheurs de maladies. Pour cela, on utilise des vaccins dérivés des agents infectieux. Leur injection chez l’homme induit la stimulation du système immunitaire qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure. Les vaccins existants permettent de prévenir de nombreuses infections et ont ainsi un impact fort sur la survenue et la dissémination d’un grand nombre de maladies. La préparation de nouveaux vaccins représente donc un enjeu de santé publique majeur pour nos sociétés.

LES VACCINS PRÉVENTIFS ET CURATIFS
Bien que les vaccins soient la plupart du temps développés dans un cadre préventif, la qualité des réponses immunitaires induites conduit depuis quelques années à aussi envisager la vaccination dans un contexte curatif. On distingue de ce fait les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques.

 
Les vaccins préventifs
Les vaccins préventifs permettent de prévenir l’apparition d’une maladie d’origine infectieuse. Ils concernent les personnes qui n’ont jamais été infectées par le pathogène (dans la majorité des cas un virus ou une bactérie). Les vaccins contiennent l’agent infectieux ou une partie de celui-ci, appelée sous-unité. L’injection du vaccin chez l’individu va déclencher une réponse immunitaire spécifique qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.


Les vaccins thérapeutiques
Les vaccins thérapeutiques ont pour objectif d’aider à lutter contre certaines maladies présentes chez les patients, essentiellement les cancers. Avec les vaccins thérapeutiques, on va chercher à induire une réponse immunitaire qui sera uniquement spécifique des cellules tumorales de façon à les éliminer tout en conservant l’intégrité des cellules saines du patient. A ce jour, de nombreux essais cliniques sont réalisés pour évaluer l’efficacité de ces vaccins et la vaccination thérapeutique a vocation à s’inscrire dans l’arsenal des thérapies permettant de lutter contre le cancer.


LES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE À L'ORIGINE DE LA PROTECTION VACCINALE

La vaccination est un procédé permettant de lutter contre les maladies infectieuses en stimulant les défenses immunitaires de l’organisme. Mais qu’est-ce que le système immunitaire et quelles sont les cellules immunitaires qui jouent un rôle dans la vaccination ?

Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe de cellules et de molécules permettant de lutter contre les dysfonctionnements pouvant être causés notamment par des infections ou des cancers. Il permet ainsi de rétablir l’équilibre physiologique chez un individu. Pour rétablir cet équilibre, le système immunitaire se fonde sur deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité adaptative (ou acquise).

L’immunité innée est la première ligne de défense. Elle permet de répondre très vite vis-à-vis de familles d’agents pathogènes mais ne possède pas de capacité de mémorisation de ceux-ci.

L’immunité adaptative permet, quant à elle, de répondre plus spécifiquement contre un agent pathogène donné. Elle s’avère de ce fait généralement plus efficace que l’immunité innée pour neutraliser le pathogène. Mais l’immunité adaptative doit se construire petit à petit vis-à-vis de l’agent étranger. L’induction de cette immunité conduit à la mise en mémoire de l’agent étranger. C’est cette immunité et sa capacité de mémorisation que l’on tente d’induire par la vaccination.

Les lymphocytes sont les cellules représentatives de l’immunité adaptative. Elles sont capables de neutraliser les agents pathogènes et de les mémoriser. Ce sont donc ces cellules que l’on cherche à stimuler à l’aide des vaccins. On distingue deux grandes catégories de lymphocytes :


Les lymphocytes B
Les lymphocytes B représentent 10 à 20% des lymphocytes totaux et sécrètent les anticorps dans le milieu extracellulaire. Les anticorps ont pour rôle de surveiller tout ce qui est extérieur aux cellules et de neutraliser leurs cibles.


Les lymphocytes T
Les lymphocytes T représentent 80 à 90% des lymphocytes totaux. Ils vont, quant à eux, sonder les cellules. Ils sont divisés en deux catégories :

*         Les lymphocytes T auxiliaires qui vont aider les lymphocytes B à proliférer et à se différencier en cellules productrices d’anticorps,
*         Les lymphocytes T cytotoxiques qui peuvent éliminer directement la cellule infectée ou dysfonctionnelle.

Chaque individu possède un répertoire lymphocytaire constitué de millions de cellules T et B possédant chacun à leur surface un récepteur spécifique d’une sous-unité donnée. L’injection d’un vaccin va stimuler les lymphocytes B et T spécifiques du vaccin. Ces cellules vont proliférer et se différencier en lymphocytes T et B mémoires qui peuvent se maintenir durant plusieurs années dans l’organisme. Ces lymphocytes mémoires représentent les acteurs cruciaux de la protection vaccinale car ils pourront réagir plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.

POURQUOI SE FAIRE VACCINER ?

La diffusion d’une maladie contagieuse au sein d’une population étant directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter, plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Ainsi, lorsque ce nombre devient suffisamment important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés, et le pathogène cesse alors de circuler dans la population. C’est par exemple comme cela que la variole a pu être combattue en France et à travers le monde. C’est le principe d'immunité de groupe. Se vacciner, c’est se protéger et aussi protéger les autres.


COMPOSITION DES VACCINS PRÉVENTIFS

Les vaccins préventifs peuvent être de deux types :
 
*         Le vaccin peut être composé de l’agent infectieux intégral. Pour ce type de vaccin, la toxicité aura été préalablement éliminée par inactivation (sa toxicité est stoppée à l’aide d’un traitement chimique ou d’un traitement à la chaleur), ou atténuation (sa pathogénicité est réduite par la mise en culture du virus dans des conditions particulières). Ce type de vaccins permet de déclencher de fortes réponses immunitaires et s’avère de ce fait très efficace mais il peut induire des effets secondaires.
*        
*         Le vaccin peut être composé de sous-unités issues de l’agent infectieux. Les sous-unités sont généralement des protéines capables de déclencher une réponse immunitaire neutralisante. Avec ce type de vaccin dit « vaccin sous-unitaire » le risque de toxicité est moindre que les vaccins dérivés du pathogène intégral. Cependant, le niveau de réponse immunitaire obtenu est généralement plus faible que ces derniers. Pour améliorer la capacité à induire la réponse immunitaire, les vaccins sous-unitaires peuvent être produits sous différentes formes.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être purement protéiques et sont en ce cas combinés à un adjuvant  permettant de booster la réponse immunitaire. C’est le cas par exemple du vaccin contre l’hépatite B ou encore de celui contre la diphtérie.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués d’ADN ou ARN codant pour des protéines virales identifiées : ce sont les vaccins à ADN ou ARN. Il s’agit ici de faire produire les fragments d’agents infectieux capables de stimuler la réponse immunitaire directement par les cellules du patient.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués par un vecteur vivant non toxique exprimant la sous-unité d’intérêt. C’est le cas par exemple des vecteurs dérivés d’adénovirus ou du virus de la rougeole.


LES ÉTAPES DE LA CONCEPTION D'UN VACCIN
La recherche vaccinale a pour objectif de développer de nouveaux vaccins mais aussi d’améliorer la tolérance et l’efficacité des vaccins déjà existants. Le développement d’un vaccin se fait en général en dix ans et se décompose en plusieurs étapes qui sont sensiblement les mêmes que celles suivies dans le cadre du développement d’un médicament thérapeutique.

La première étape consiste en des travaux de recherche ayant pour objet de caractériser l’agent pathogène, les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Au cours de cette étape, les chercheurs identifient les régions du pathogène permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles qui pourraient présenter des effets toxiques. La seconde étape consiste à produire des candidats vaccins et à évaluer leur efficacité à l’aide de modèles animaux représentatifs de l’infection. Le candidat vaccin présentant les meilleures caractéristiques protectrices sera ensuite produit et formulé avec des méthodes de fabrication contrôlées pour une utilisation chez l’homme. Cette étape permettra la libération de lots de vaccins et les études de stabilité de ceux-ci (la libération lot par lot d’un vaccin permet de garantir sa sécurité et son efficacité). Le vaccin sera ensuite évalué chez l’animal pour évaluer son innocuité, la qualité de la réponse immunitaire et l’efficacité protectrice. Vient enfin l’étape du développement clinique, elle-même divisée en quatre phases :

*         phase 1 : des études préliminaires portant sur l’innocuité du vaccin et son aptitude à induire la réponse immunitaire sont effectuées sur un petit nombre de volontaires sains (environ 20/30 personnes) ;
*         phase 2 : l’efficacité, la sécurité et la dose administrée nécessaire sont testés sur un nombre plus grand d’individus (au moins 100 personnes) dont la tolérance au vaccin est étroitement surveillée ;
*         phase 3 : un essai d’efficacité en situation réelle est réalisé à grande échelle (plusieurs milliers de volontaires) ;
*         phase 4 : des études post-commercialisation sont initiées tandis que le vaccin est déjà disponible sur le marché. A ce stade, la sécurité et les effets secondaires liés au vaccin sont surveillés de près et de manière continue.

LES DÉFIS DE LA VACCINATION ET DE LA RECHERCHE VACCINALE
Bien que la vaccination ait eu un impact de santé publique majeur avec la préservation de dizaines de millions de vie depuis les premiers travaux de Louis Pasteur en 1885, elle reste confrontée à de nombreux défis.

*         Mettre en place des vaccins contre les pathogènes infectieux qui émergent ponctuellement à quelques années d’intervalle et peuvent être à l’origine de pandémie, comme le virus SARS-Cov-2 responsable de la maladie COVID-19.
*         Limiter les risques de pandémie par la mise au point de vaccins en un temps toujours plus réduit de façon à protéger les populations le plus rapidement possible.
*         Protéger contre des pathogènes anciens qui continuent à se propager dans la population depuis des dizaines d’années, comme le virus de l’immunodéficience humaine agent causal du SIDA ou le plasmodium falciparum responsable de la malaria, par la mise au point de vaccins capables de neutraliser leur toxicité.
*         Contribuer à la lutte contre les cancers par le développement de vaccins thérapeutiques
*         Rendre les vaccins toujours plus sûrs pour améliorer l’acceptabilité des vaccins par la population.
*         Prendre en compte les populations à faible pouvoir d’achat et/ou peu sédentarisées par la production de vaccins de faible coût (inférieur à 5 dollars) et efficace en une seule dose.

Ces nombreux défis seront relevés en se fondant sur deux leviers.

Le premier est celui de l’approfondissement des connaissances sur :
*         les agents infectieux et les cancers,
*         les mécanismes physiopathologiques responsables des maladies,
*         le déclenchement des réponses immunitaires protectrices.
*        
Le second levier est celui des progrès technologiques. Aujourd’hui le génie génétique permet de concevoir de nouveaux vaccins en modifiant la nature des antigènes qu’ils contiennent grâce à l’ARN . L’objectif est d’améliorer les vaccins existants et surtout de mettre au point des vaccins contre des maladies pour lesquelles il est pour l’instant difficile de trouver un traitement. Les vaccins à ARN produisent directement l’agent pathogène dans les cellules de l’hôte. L’ARN se dégradant très rapidement, tout l’enjeu des recherches est de trouver des méthodes pour le stabiliser. Les chercheurs travaillent notamment sur des technologies d’encapsulation de l’ARN à base de nano-gouttes d’huile appelées Lipidots®.

Un autre enjeu de taille de la R&D est de réussir à rendre les vaccins protéiques plus efficaces en cherchant à mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la réponse immunitaire et ce, en l’absence de tout adjuvant.

Enfin, la capacité des virus à muter implique des recherches autour de nouvelles approches. La mise au point d’un vaccin efficace contre le VIH, sans effet secondaire, reste par exemple un défi majeur de notre siècle compte tenu notamment de la grande capacité de ce virus à muter lui permettant d’esquiver les défenses du système immunitaire.

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