Covid-19 : Identification d’anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre

COMMUNIQUÉ | 15 JUIN 2022 - 16H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

COVID-19

Les différents variants du SARS-CoV-2 circulant actuellement sont certes responsables de moins de formes sévères dans la population générale vaccinée, mais les personnes immunodéprimées présentent un risque accru de développer des formes graves de la Covid-19. Les anticorps monoclonaux représentent actuellement la meilleure option thérapeutique pour traiter ces patients de manière préventive et curative. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont identifié chez des convalescents deux anticorps neutralisants puissants, actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2. Ces anticorps humains sont considérés comme des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies pour la prévention des formes graves et/ou le traitement de la Covid-19. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine, le 15 juin 2022.

Les anticorps et les lymphocytes B mémoires dirigés contre la protéine de spicule[1] du SARS-CoV-2, ou protéine S, contribuent à la protection et l’immunité à long terme contre les formes sévères de la COVID-19. Celles-ci peuvent également être prévenues par des immunothérapies à base d’anticorps neutralisants chez les sujets ne répondant pas à la vaccination, comme par exemple les immunodéprimés qui représentent environ 230 000 personnes en France. Les avantages thérapeutiques des anticorps dits « monoclonaux[2] » anti-SARS-CoV-2 ont déjà étés démontrés dans des essais cliniques pour traiter les malades atteints de Covid-19 et prévenir l’évolution vers des formes graves.
Dans cette étude réalisée par les scientifiques du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm) dirigé par le Dr Hugo Mouquet et en collaboration avec de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, l’immunité contre le SARS-CoV-2 chez des convalescents Covid-19 a été explorée par des analyses exhaustives des anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 et ceci, au niveau sérologique (anticorps circulants dans le sang), cellulaire (les lymphocytes B qui produisent les anticorps), et moléculaire (étude d’anticorps monoclonaux). En particulier, la caractérisation détaillée d’une centaine d’anticorps monoclonaux humains spécifiques de la protéine S du SARS-CoV-2, clonés à partir des cellules B mémoires isolées de sujets convalescents, a permis de révéler la diversité notamment de leurs fonctions antivirales, telles que la neutralisation ou l’élimination des cellules infectées.

« Parmi les anticorps neutralisants puissants identifiés, deux anticorps Cv2.1169 et Cv2.3194, sont à large spectre, c’est-à-dire actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. L’anticorps monoclonal Cv2.1169, testé dans des modèles animaux de l’infection SARS-CoV-2, s’est révélé posséder une activité prophylactique (prévention) et thérapeutique in vivo », commente Hugo Mouquet, responsable du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm).
L’anticorps Cv2.1169 ayant été isolé à partir d’un lymphocyte B issu de tissus muqueux, la présence de ce type d’anticorps dans les muqueuses d’individus convalescents pourrait donc participer à la protection contre l’infection par des variants du SARS-CoV-2.
« Ces anticorps monoclonaux humains neutralisants puissants et à large spectre représentent des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies chez l’homme ayant pour but la prévention et/ou le traitement du Covid-19 », ajoute Hugo Mouquet.

Structure des domaines variables de l’anticorps Cv2.1169 (Violet) en complexe avec le domaine de la protéine S impliqué dans la fixation au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD, receptor binding domain; jaune), obtenu par cristallographie des rayons X dans le laboratoire de Virologie Structurale (Institut Pasteur). © Hugo Mouquet, Institut Pasteur
Dans ce contexte, une demande internationale de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur pour protéger les anticorps neutralisants identifiés dans cette étude [“Human neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 and their use thereof” (PCT/EP2022/058777)]. Cette demande de brevet fait l’objet d’une licence exclusive et mondiale avec SpikImm, une société de biotechnologies créée par Truffle Capital et l’Institut Pasteur, qui développe ces anticorps, comme des anticorps faciles à administrer (voie intramusculaire) et à action prolongée pour la prévention de la Covid-19 (prophylaxie pré-exposition) chez les patients immunodéprimés souvent faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet. SpikImm prévoit d’initier des essais cliniques dès juillet 2022. Le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches (CAPNET) a récemment attribué le label de « Priorité nationale de recherche » pour cette étude de phase 1.
[1] Ou protéine Spike
[2] Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués par des cellules en culture pour traiter des maladies spécifiques.

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Restaurer la conscience grâce à une stimulation profonde du cerveau : une piste pour la recherche sur le coma

PRESS RELEASE | 21 MAR 2022 - 8H47 | BY INSERM PRESS OFFICE

NEUROSCIENCES, COGNITIVES SCIENCES, NEUROLOGY AND PSYCHIATRY

Une équipe de de recherche associant des chercheurs en neurosciences et des cliniciens du CEA, de l’Hôpital Foch, de l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Inserm et du Collège de France apporte la preuve que la stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS) peut rétablir la conscience lorsque celle-ci est altérée. Ce résultat, fruit de plus de 5 ans de travail mené chez l’animal, ouvrirait la voie à des essais cliniques chez les patients qui ne recouvrent pas la conscience et a fait l’objet d’une publication dans la revue Science Advances.
La conscience est un processus dynamique et complexe qui coordonne l’activité de différentes régions du cerveau, particulièrement le tronc cérébral, le thalamus et le cortex.
Il existe deux niveaux hiérarchiques de conscience. Le premier est celui de l’éveil, ou vigilance, caractérisé par l’ouverture sur le monde. Il correspond à l’activation de structures très profondes du cerveau nichées dans le tronc cérébral. Le deuxième est « l’accès conscient », caractérisé par la perception consciente de telle ou telle information. À chaque fois que nous prenons conscience d’une information, par exemple une note de musique, ce contenu de conscience est codé par l’activation simultanée de groupes de neurones distribués dans différentes aires du cortex (l’« écorce » plissée, composée de six couches de neurones, qui tapisse les deux hémisphères). Un lien a été établi entre la perte de conscience et une forte perturbation des communications entre les différentes aires du cortex cérébral, et entre le cortex et le thalamus, une région du cerveau à mi-chemin entre le tronc cérébral et le cortex.
Les études d’imagerie cérébrale suggèrent que le rétablissement de ces communications entre cortex et thalamus pourrait être la clé de la récupération des troubles chroniques de la conscience. Plusieurs équipes à travers le monde ont eu l’idée de les rétablir par des stimulations électriques.
Si de premiers résultats avaient déjà montré qu’une telle stimulation pouvait permettre de rétablir le premier niveau de conscience (l’état d’éveil), aucune n’avait pu démontrer si une telle stimulation pouvait aussi rétablir le deuxième niveau de conscience, « l’accès conscient ».
Et si le centre du thalamus était la bonne cible à stimuler pour rétablir les deux niveaux hiérarchiques d’une conscience altérée ? C’est l’hypothèse testée par l’équipe de recherche française à l’origine de ce travail publié dans Science Advances et associant le CEA, l’Hôpital Foch, l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, l’Inserm et le Collège de France.

La stimulation électrique du thalamus permet de restaurer une conscience perdue

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont appliqué une anesthésie générale à un primate non-humain, et ce afin de supprimer les deux composantes de la conscience, à savoir l’éveil et l’accès conscient. Une électrode de stimulation cérébrale profonde, un dispositif équivalent à celui utilisé chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avait préalablement été implanté chez ces animaux. Résultat : pendant l’anesthésie générale, la stimulation électrique de la partie centrale du thalamus a permis de réveiller les primates anesthésiés.
La stimulation électrique a induit immédiatement l’observation clinique de l’ouverture des yeux, la reprise d’une respiration spontanée, et des mouvements des membres. L’arrêt de la stimulation par la coupure du courant électrique a fait immédiatement replonger le primate dans un état de sédation profonde, celui de l’anesthésie générale. Cette expérience a ainsi pu démontrer dans un premier temps que la stimulation cérébrale profonde peut restaurer le premier niveau de la conscience.
Grâce à la technologie de l’imagerie cérébrale par IRM fonctionnelle et également d’un examen par électroencéphalographie, les chercheurs sont parvenus pour la première fois à mesurer finement, durant la stimulation du thalamus, les deux niveaux de la conscience (éveil et accès conscient). Ils ont observé de près les activations cérébrales de l’animal, pendant l’anesthésie et pendant les périodes de « réveil » induit par la stimulation. De plus, un casque permettait de faire écouter au primate une série de sons différents réalisant une composition complexe. Alors qu’il avait perdu sa capacité à intégrer la complexité de la composition sonore sous l’effet de l’anesthésie profonde, le cerveau a retrouvé cette capacité dès la mise en route de la stimulation cérébrale. Une analyse algorithmique appliquée au signal IRM fonctionnelle de repos (en dehors des périodes d’application des compositions sonores) a pu démontrer que la stimulation cérébrale ramenait au cerveau une richesse d’activité perdue sous anesthésie générale. Ainsi, la stimulation cérébrale du thalamus a pu restaurer les deux dimensions fondamentales et hiérarchiques de la conscience. Ce travail scientifique apporte une pièce maîtresse pour envisager de futurs essais cliniques chez les patients souffrant de troubles chroniques de la conscience.
Après un traumatisme crânien grave ou un accident vasculaire cérébral sévère, il arrive que des patients ne recouvrent jamais un état de conscience normal. Du coma initial soigné en réanimation, le patient passe à un état chronique de conscience altérée pour lequel il n’existe aucun traitement validé. L’espoir pourrait venir des neurosciences qui, depuis une vingtaine d’années, ont considérablement fait progresser la compréhension du phénomène neurobiologique de la conscience.
 
Ce travail a bénéficié du soutien de la Fondation Bettencourt Schueller, de la Fondation pour la Recherche Médicale, de la Fondation de France, du Human Brain Project et du Collège de France.

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Cardiologie : comment le cœur s'est adapté aux milieux pauvres en oxygène

Par Sciences et Avenir avec AFP le 05.08.2015 à 11h38, mis à jour le 05.08.2015 à 11h38


La mise en évidence d'un gène ayant permis l'adaptation du cœur aux hautes altitudes dans des populations éthiopiennes pourrait constituer une nouvelle piste contre l'insuffisance cardiaque.

Le muscle cardiaque de certaines populations a su s'adapter à des milieux très pauvres en oxygène.


CARDIOLOGIE. Des chercheurs ont identifié un mécanisme biologique permettant au cœur, et à l'organisme d'une manière générale, de mieux s'adapter à la raréfaction de l'oxygène dans l'atmosphère, selon une étude publiée lundi 3 août 2015. "C'est la première fois qu'on découvre un gène responsable de l'adaptation à la haute altitude essentiel pour protéger les fonctions cardiaques même au niveau de la mer", a souligné Gabriel Haddad, professeur de pédiatrie à l'hôpital des enfants Rady à San Diego. Une découverte qui pourrait permettre la mise au point de médicaments contre l'insuffisance cardiaque, selon les chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Californie, dont l'étude paraît dans les Comptes-Rendus de l'Académie américaine des sciences (PNAS).

Une hypothèse enfin validée
Les scientifiques ont étudié le génome de populations des hauts plateaux éthiopiens (1.000 à 3.000 mètres d'altitude). Comme celles des Andes et de l'Himalaya, elles ont subi au cours des millénaires d'importants changements physiologiques et génétiques affectant leurs systèmes respiratoires et sanguins, contrairement à la population vivant à basse altitude. En février 2014, dans une étude parue dans Genome Biology, le séquençage du génome des Ethiopiens avait révélé des variations du gène EDNRB apparemment liées aux fonctions cardiaques et susceptibles d'expliquer leur capacité d'adaptation. C'est cette hypothèse que les chercheurs californiens ont désormais démontré. Ces derniers ont en effet travaillé sur des souris génétiquement modifiées afin de reproduire cette variante de l'EDNRB, qui entraîne une réduction de la production de la protéine endothéline. Résultat ? Ces rongeurs ont beaucoup mieux résisté à une hypoxie modérée ou forte, présentant de meilleures performances cardiaques et une plus grande oxygénation des organes vitaux que les souris normales.

Résistance à des conditions d'hypoxie extrême
Conclusion des auteurs : l'abaissement du niveau d'endothéline, un puissant vasoconstricteur, résultant de cette variante génétique aide à préserver les fonctions cardiaques dans une hypoxie modérée à sévère. Et ceci à haute altitude, comme au niveau de la mer. Ainsi, même dans des conditions d'hypoxie extrême avec seulement 5% d'oxygène - moins qu'au sommet du Mont Everest - les souris dotées du gène mutant et produisant donc moins d'endothéline, avaient des fonctions cardiaques et respiratoires nettement meilleures que les autres rongeurs. Elles ont pu maintenir une tension artérielle et un rythme cardiaque dans la normale, et ont été davantage capables de maintenir le flux d'oxygène dans leurs organes vitaux. Mais à ce niveau de raréfaction d'oxygène, la capacité respiratoire des souris normales a baissé de 40 à 50%, et elles n'ont pu maintenir leur tension artérielle. Aucune n'a survécu.

"Abaisser le niveau d'endothéline fait des miracles chez des souris placées dans un environnement faible en oxygène ce qui suggère que le gène EDNRB joue un rôle clé dans l'adaptation des humains à la haute altitude", a relevé M. Haddad. Selon lui, ce mécanisme biologique paraît contribuer à la dilatation des vaisseaux sanguins et à la prolifération des cellules sanguines.

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Maladies neurodégénératives : Dansez ! Bougez !

PUBLIÉ LE : 06/01/2020

        ACTUALITÉ SCIENCE
Deux pas en avant, trois pas sur le côté… C’est au rythme de la danse et des arts martiaux que les patients atteints de troubles cognitifs tels que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson pourraient trouver un certain soulagement alors que les traitements tardent à voir le jour.

Un article à retrouver dans le n°45 du magazine de l’Inserm

Si les maladies neurodégénératives touchent au moins un tiers de la population européenne, très peu de solutions médicamenteuses sont proposées. À ce jour, aucun traitement n’existe pour stopper l’évolution des deux plus fréquentes, la maladie d’Alzheimer et celle de Parkinson. En attendant, les chercheurs se tournent vers des solutions originales pour améliorer la prise en charge des patients, préserver leurs fonctions le plus longtemps possible et leur apporter une petite source de plaisir.

Danser pour mieux penser
Avec près de 900 000 personnes souffrant de démences de type Alzheimer en France, cette maladie est aujourd’hui au centre des préoccupations. La dégénérescence lente des neurones provoque dans un premier temps une perte importante de la mémoire. La recherche s’est longtemps focalisée sur cet angle et ce n’est que récemment que l’impact de la maladie sur les fonctions motrices est étudié. France Mourey, de l’unité Cognition, action et plasticité sensorimotrice* à Dijon, identifie très tôt dans la pathologie des troubles du mouvement et de la posture, en particulier au niveau des ajustements de l’équilibre.
Vient donc l’idée de proposer une activité physique adaptée capable de favoriser implicitement le mouvement et de pallier ces troubles moteurs. Et c’est sur une danse, le tango, que le choix s’est porté. « Le tango a été une révélation pour moi. C’est une danse qui, dans la mémoire de chacun, évoque à la fois le rythme, la vie, la passion, l’émotion qui ne peuvent qu’activer le mouvement », explique la chercheuse. Le tango permet de travailler la rotation de la tête, la dissociation des épaules et du bassin, les déplacements latéraux, et les changements en rythme. « On y retrouve tous les éléments essentiels à l’activation de l’équilibre dynamique et certains composants abordés en rééducation. » Sous l’influence du tango et de la musique, les déplacements compliqués dans la maladie se fluidifient, les pas se transforment, s’allongent, et le rythme de la marche évolue. Même à des stades très avancés de la maladie, les améliorations de la mobilité sont parfois immédiates. Reste à savoir si les progrès se pérennisent dans le temps. Grâce à de petits accéléromètres sous forme de bracelets de cheville qui captent les accélérations des mouvements des patients, les scientifiques ont donc cherché à mesurer les effets de la danse après une période d’entraînement de 6 semaines. Les analyses sont encore en cours. « Notre objectif est de comprendre en amont ce qui se passe dans ces mouvements pour proposer des programmes de prévention plus efficaces. » Si les chercheurs arrivent à démontrer que les patients se synchronisent beaucoup mieux et conservent des capacités d’apprentissage, le tango pourrait être utilisé comme source thérapeutique et comme outil de prévention à des stades précoces aussi bien qu’avancés de la maladie. « De mon point de vue, il est moins important de considérer les lésions causées par la maladie que les symptômes fonctionnels. Il vaut mieux connaître où sont les réserves fonctionnelles des patients plutôt que ce qu’ils ont perdu », avoue France Mourey.

Mouvement, danse, tango et réhabilitation – Reportage et interview de France Mourey – 4 min – extrait de la série Les allegros d’Alzheimer, une coproduction ABB Reportages / Inserm (2013)

Tomber pour mieux se relever
Si plusieurs travaux montrent que l’activité cérébrale et physique a une influence positive sur le déroulement de la maladie d’Alzheimer, peu d’informations et d’études s’intéressent aux mêmes effets dans celle de Parkinson. Les symptômes de la maladie impactent visiblement la motricité et on pense donc naturellement que la kinésithérapie est utile voire indispensable. Beaucoup d’ateliers proposent des solutions rythmiques pour pallier les problèmes moteurs des malades, mais rares sont ceux correctement évalués. Peu d’études scientifiques montrant un bénéfice réel appuient ces propos. « C’est dommage. On imagine que c’est le cas, mais on ne sait pas si c’est purement symptomatique, si les bénéfices disparaissent à l’arrêt de l’activité, ou s’il y a une plasticité qui s’installe et qui retarde la maladie », explique Olivier Blin**, directeur de Dhune, un programme de l’hôpital de la Timone à Marseille, labellisé centre d’excellence pour les maladies neurodégénératives et le vieillissement (Coen). Ce professeur de pharmacologie et neuropsychiatre est capoeiriste. Il décide alors d’évaluer le contrôle du mouvement et du déplacement des patients parkinsoniens après 6 mois de participation à un atelier de capoeira.
Cet élégant art martial afro-brésilien demande en effet de l’improvisation sur la musique et le rythme, et implique un travail important sur l’équilibre, les chutes et la façon de se relever. « La capoeira apprend des techniques pour se sortir de toutes situations. Tomber sur les fesses, les genoux, le dos, sur le côté et amortir, réagir tout de suite, profiter du mouvement et de la vitesse pour se rétablir et arriver à se remettre debout », décrit le chercheur. Ce sport rythmé fait travailler la motricité, la vitesse, et l’amplitude des mouvements mais pas seulement. D’autres symptômes de la maladie peuvent évoluer comme les troubles de l’humeur ou de l’anxiété. Et les barrières sociales finissent également par tomber. « La capoeira est à l’origine une activité structurante et assez formelle proposée aux enfants des favelas du Brésil afin de leur donner un cadre de valeurs humaines très fort. Elle aide ainsi à déconstruire la maladie de Parkinson sous tous ces angles et à se reconstruire dans un cadre social différent. » La recherche implique donc autant les sciences humaines et sociales que le contrôle du mouvement. Après les 6 mois, les chercheurs ont évalué, grâce à une tablette graphique, la progression de la motricité fine et la précision du geste en fonction de la vitesse, un facteur important, déterminant et positif dans le maintien de l’équilibre et de la motricité. Les patients montrent des améliorations sur tous les points. Cependant, Olivier Blin insiste sur le fait que l’étude n’en est qu’à ses débuts. « Ce sont des prétests encourageants mais on manque encore de connaissances pour aider les patients. Nous espérons mesurer d’autres facteurs physiologiques mais à ce jour le financement de la recherche sur des activités entièrement dédiées aux patients reste très difficile. Nous manquons cruellement de fonds alors que l’évaluation de l’utilité de ces activités sur le plan médical semble incontournable pour faire bénéficier les patients pleinement et potentiellement de cette expérience. »
En attendant, comme le dit si bien la fourmi de la fable de La Fontaine : « Eh bien, dansez maintenant ! »

Notes :
* unité 1093 Inserm/Université de Bourgogne – CHU de Dijon
** CIC Marseille, Inserm/Aix-Marseille Université

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