Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote

21 Déc 2017 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution

Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement.
Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

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Pancréas


Détails
Système    Systèmes digestif et endocrine
Vascularisation    Artères pancréatico-duodénales supérieure et inférieure, artère splénique
Drainage veineux    Veines pancréatico-duodénales, veines pancréatiques
Drainage lymphatique    Nœuds pancréaticospléniques, pancréaticoduodénaux, mésentériques supérieurs et hépatiques
Innervation    Plexus cœliaque, nerf vague


Le pancréas, prononcé /pɑ̃kʁeas/, est un organe situé dans l'abdomen des vertébrés, au niveau du rétropéritoine, en avant de l'aorte et de la veine cave inférieure et en arrière de l'estomac. C'est un organe vital.
C'est une glande annexe au tube digestif de type amphicrine, c'est-à-dire à la fois exocrine et endocrine, fonctions assurées par des tissus différents. Le pancréas produit en effet, d'une part le suc pancréatique, sécrétion riche en bicarbonates et en enzymes (amylases, lipases, enzymes protéolytiques, ribonucléases et désoxyribonucléases) déversées dans le duodénum et qui participent à la digestion, et d'autre part des hormones déversées dans le sang, aux fonctions variées : glucagon, insuline, somatostatine et polypeptide pancréatique.

Historique[modifier | modifier le code]

Le pancréas, étymologiquement « tout en chair » (du grec πάγκρεας / pánkreas, de πᾶν / pān, « tout » et κρέας / kréas, « chair »), fut décrit pour la première fois par Herophilos (lat Herophilus), un anatomiste et chirurgien grec. Il fut nommé quelques centaines d'années plus tard par un autre anatomiste grec, Rufus.

Embryologie[modifier | modifier le code]
Article détaillé : Développement du systéme digestif.
Il se développe par bourgeonnements (l'un ventral et l'autre dorsal) sur l'intestin primitif antérieur sous l'ébauche hépatique. Ces bourgeonnements se forment respectivement aux 26 et 29e jours de la vie embryonnaire chez l'humain. À la 5e semaine, le bourgeon ventral migre dans la région dorsale et fusionne, à la 6e semaine, avec le bourgeon dorsal pour former le crochet du pancréas (petite expansion du pancréas au-dessus des veine et artère mésentériques supérieures). Le pancréas endocrine dérive du seul bourgeon dorsal alors que le pancréas exocrine provient des deux.

Anatomie[modifier | modifier le code]

Schéma en anglais du pancréas, vue antérieure, avec partie principales en capitales du plus caudal au plus crânial : tête (head), corps (body), queue (tail).
Le pancréas est une glande située dans le rétropéritoine, allongée transversalement entre le duodénum à droite et la rate à gauche, un peu aplatie d'avant en arrière, et située entre l'estomac en avant et les première et deuxième vertèbres lombaires en arrière. De couleur rose pâle, le pancréas a une consistance ferme et un aspect granuleux. Il mesure 18 cm de long, 3 cm de large et 4 cm de haut chez l'adulte et pèse approximativement 70 g. Son épaisseur diminue en allant de la droite vers la gauche. Seule sa face antérieure est recouverte de péritoine.

Description[modifier | modifier le code]
On décrit au pancréas une extrémité droite ou médiale et une extrémité gauche ou latérale. Le pancréas est orienté vers la droite, discrètement vers le haut, et présente également une courbure à convexité antérieure. On lui décrit plusieurs parties, de son extrémité médiale vers son extrémité latérale : la tête, le col, le corps et la queue. La tête porte également, au niveau de son bord inférieur, le processus unciné qui délimite avec son bord libre l'incisure pancréatique.
Tête et col[modifier | modifier le code]
La tête du pancréas est une portion élargie située à droite de la ligne médiane, encadrée par les trois premières portions du duodénum : supérieure en haut, descendante à droite, et horizontale en bas. Sur son bord gauche, la tête se continue avec le processus unciné du pancréas en bas et le col du pancréas en haut. On lui décrit une face antérieure située en regard de l'origine du mésocôlon transverse, et une face postérieure, en rapport avec la veine cave inférieure.
Le col du pancréas relie la tête à droite et le corps à gauche. C'est la portion du pancréas située le plus en avant. On lui décrit une face postérieure en rapport avec la veine porte, et une face antérieure en rapport avec le pylore.
Corps et queue[modifier | modifier le code]
Le corps du pancréas est la partie la plus longue, située entre le col à droite et la queue à gauche, dirigée vers la gauche, un peu en haut et en arrière. Il a une section triangulaire, qui diminue progressivement de taille en allant vers la gauche. On lui décrit trois faces. La face antérosupérieure est en rapport avec l'estomac. La face postérieure est en rapport avec la veine splénique, l'aorte et le rein gauche. La face antéro-inférieure est en rapport avec l'angle duodénojéjunal à droite et les anses jéjunales. Le bord supérieur, entre les faces antérosupérieure et postérieure, est en rapport avec le tronc cœliaque, l'artère hépatique commune et l'artère splénique. Le bord antérieur, entre les faces antérosupérieure et antéro-inférieure, porte l'origine du mésocôlon transverse. Le bord inférieur est en rapport avec l'artère mésentérique supérieure et la veine mésentérique inférieure.
La queue du pancréas est la portion la plus fine, en continuité avec le corps à droite. Elle est en rapport avec la rate à gauche.
Processus unciné[modifier | modifier le code]
Le processus unciné du pancréas (ou crochet du pancréas, ou petit pancréas de Winslow) est situé sur la partie inférieure gauche de la tête. Il est en rapport avec l'aorte en arrière, la portion ascendante du duodénum en avant et les vaisseaux mésentériques supérieurs (artère et veine) en haut, dans l'incisure pancréatique.

Conduits pancréatiques[modifier | modifier le code]
Le pancréas est parcouru par deux conduits principaux : le conduit pancréatique principal (ou canal de Wirsung) et le conduit pancréatique accessoire (ou canal de Santorini). Si l'organisation décrite ici est retrouvée le plus fréquemment, il existe de nombreux cas présentant une variation anatomique.
Le conduit pancréatique principal naît au niveau de la queue et se dirige avec un trajet descendant vers la tête, en augmentant progressivement de calibre de 1 à 3 mm. Après être passé au niveau de la partie inférieure de la tête, il rejoint la paroi de la portion descendante du duodénum où il s'unit avec l'extrémité inférieure du conduit cholédoque. Leur réunion forme l'ampoule hépatopancréatique qui s'ouvre dans la lumière du duodénum.
Le conduit pancréatique accessoire, d'un diamètre plus fin, est situé dans la portion supérieure de la tête. Son trajet est ascendant vers la portion descendante du duodénum, dans laquelle il se jette environ 2 cm au-dessus du conduit pancréatique principal.
Vascularisation[modifier | modifier le code]

Les artères vascularisant le pancréas naissent du tronc cœliaque ou de l'artère mésentérique supérieure, tandis que les veines se déchargent dans la veine porte.

Artères[modifier | modifier le code]
La tête et le processus unciné sont vascularisés essentiellement par les artères pancréaticoduodénales. L'artère pancréatico-duodénale inférieure naît habituellement de l'artère mésentérique supérieure et se divise en une branche antérieure et une branche postérieure, cheminant respectivement sur les faces antérieure et supérieure de la partie inférieure de la tête du pancréas. Les artères pancréaticoduodénales supérieures antérieure et postérieure sont des branches de l'artère gastroduodénale. Elles cheminent respectivement sur les faces antérieure et postérieure de la partie supérieure de la tête du pancréas et s'anastomosent avec les branches respectives de l'artère pancréaticoduodénale inférieure.
Le col, le corps et la queue sont principalement vascularisés par l'artère splénique qui donne l'artère pancréatique dorsale, la grande artère pancréatique, et surtout de nombreuses petites branches.
Veines[modifier | modifier le code]
La vascularisation du pancréas peut être divisée en deux groupes : d'une part la tête, le col et le duodénum, et d'autre part le pancréas gauche (isthme, corps et queue). Le premier groupe est vascularisé par les veines pancréatico-duodénales, et le second par les petites veines pancréatiques se jetant dans la veine splénique.
On peut retrouver d'autres veines, comme la veine pancréatique inférieure (ou transverse) ayant pour exutoire la veine mésentérique inférieure1.
Lymphatiques[modifier | modifier le code]
Les vaisseaux lymphatiques du corps et de la queue se déchargent essentiellement via les nœuds pancréaticospléniques. Ceux de la tête et du col se déchargent principalement via les nœuds pancréaticoduodénaux, mésentériques supérieurs et hépatiques.
Innervation[modifier | modifier le code]
Le pancréas reçoit une innervation d'origine sympathique et parasympathique, via le plexus cœliaque. L'innervation sympathique provient du sixième au dixième nerf thoracique. L'innervation parasympathique provient du nerf vague.

Histologie[modifier | modifier le code]

Le pancréas est la deuxième glande la plus grosse en volume après le foie. Cependant, à l'inverse de sa grande sœur hépatique, la glande que constitue le pancréas comporte deux parties distinctes tant au niveau anatomique que fonctionnel, réparties dans toute la glande : une partie exocrine et une partie endocrine. La fonction exocrine est assurée par les acinis et la fonction endocrine est permise par les îlots de Langerhans.
Les sécrétions des acinis sont déversées dans les canalicules pancréatiques qui confluent dans le conduit pancréatique, puis se déversent dans le tube digestif au niveau du duodénum. Le conduit pancréatique se jette dans le duodénum au niveau de la papille duodénale entourée par le sphincter d'Oddi qui contrôle le passage des sécrétions.

Le pancréas exocrine[modifier | modifier le code]
La fonction exocrine du pancréas produit d'une part, des ions bicarbonates HCO3− (fait intervenir une anhydrase carbonique) sous l'action de la sécrétine en provenance du duodénum, et d'autre part des enzymes pancréatiques. Les sécrétions pancréatiques ont un pH compris entre 7,5 et 8,2. En 24 heures, le pancréas déverse environ 2 litres de bicarbonates dans le duodénum. Le caractère amphotère du bicarbonate (pouvant être à la fois acide et base), lui fait jouer un rôle de tampon et permet de neutraliser l'acidité du chyme stomacal fraîchement arrivé dans le duodénum. Cette neutralisation est essentielle étant donné que la majorité des enzymes intestinales et pancréatiques sont inactives en condition acide.
Le suc pancréatique contient des proenzymes biosynthétisées par les cellules acineuses. Ces proenzymes sont inactives : elles seront activées dans le tube digestif par les sucs gastriques pour détruire des molécules plus ou moins grosses, elles seront alors appelées hydrolases. Parmi les enzymes sécrétées par les acinis, on retrouve des enzymes protéolytiques (trypsine, chymotrypsine, carboxypeptidase…) mais aussi des ribonucléases (RNase) et des désoxyribonucléases (DNase) qui dégradent des résidus nucléotidiques. Enfin, on trouve également des lipases et des amylases pancréatiques.
L’insuffisance sécrétoire entraîne une pancréatite chronique avec une maldigestion ; une malabsorption et malnutrition.

Le pancréas endocrine[modifier | modifier le code]
Comme toutes les glandes endocrines, le pancréas synthétise des hormones, c'est-à-dire des molécules qui sont libérées dans la circulation sanguine où elles vont circuler pour agir à distance sur des tissus (ou cellules) cibles. La partie endocrine ne représente que 1 % du pancréas (en nombre de cellules et en masse) mais octroie 10 % de son irrigation sanguine. Les produits synthétisés par le pancréas endocrine sont principalement les quatre hormones suivantes :
* l'insuline (seule hormone hypoglycémiante) ;
* le glucagon (hormone hyperglycémiante) ;
* la somatostatine (diminue la plupart des mécanismes digestifs et inhibe la sécrétion de l'insuline et du glucagon) ;
* le polypeptide pancréatique (diminue la contraction de la vésicule biliaire, et la sécrétion exocrine du pancréas).
Le glucagon et l'insuline sont deux hormones nécessaires à la régulation de la glycémie (concentration du glucose dans le sang). Ils sont produits au niveau d'îlots de cellules appelés îlots de Langerhans ; par les cellules « alpha » (pour le glucagon) et « bêta » (pour l'insuline). Les cellules « delta » sécrètent quant à elles la somatostatine qui a un effet inhibiteur sur la sécrétion d'insuline et de glucagon ; les cellules « F » (aussi nommées cellules PP) produisent le polypeptide pancréatique. Les proportions des cellules alpha, bêta, delta et F au sein du pancréas endocrine représentent 20, 70, 5 et 5 % respectivement. La distribution de ces cellules est particulière, chaque îlot de Langerhans étant constitué d'une masse centrale de cellules à insuline, les cellules à glucagon, les cellules à somatostatine et les cellules à polypeptide pancréatique se retrouvant à la périphérie. La proportion de ces cellules varie selon qu'elles se situent dans la partie basse de la tête du pancréas ou, au contraire, dans la partie haute, le corps ou la queue du pancréas.
Le glucagon accélère la glycogénolyse c'est-à-dire la transformation du glycogène (forme de stockage du glucose dans le foie) en glucose, afin d'augmenter le taux de sucre dans le sang. L'insuline, elle, fait l'effet contraire, car elle favorise la glycogénogenèse, c'est-à-dire la transformation du glucose du sang en glycogène, stocké dans le foie pour abaisser la glycémie.
Lorsque la sécrétion de l'insuline est diminuée, cela peut entraîner un diabète sucré.

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La DMLA précoce

La dégénérescence maculaire liée à l’âge se produit quand les mécanismes physiologiques qui régulent le bon fonctionnement de la macula sont perturbés. En condition normale, la partie photosensible des photorécepteurs est constamment soumise à un stress oxydatif provoqué par l’exposition lumineuse. Ces segments sont donc continuellement renouvelés par l’épithélium pigmentaire rétinien. Certains des « déchets » qui résultent de ce processus sont réutilisés localement, d’autres sont évacués vers la choroïde. Mais avec le vieillissement, le processus d’élimination des déchets peut devenir moins efficace. Des débris s’accumulent alors entre l’épithélium pigmentaire rétinien et la choroïde. Ils forment des dépôts nommés « drusens », visibles lors de la réalisation d’un fond d’œil.
Cette phase de la maladie est appelée DMLA sèche précoce, ou maculopathie liée à l’âge (MLA). Elle est le plus souvent asymptomatique, mais l’accumulation de drusens peut causer une déformation de la rétine et entraîner des distorsions visuelles comme les métamorphopsies (les lignes droites paraissent ondulées).
Des cellules nommées macrophages sont alors recrutées pour évacuer les drusens : chez environ la moitié des patients atteint de la MLA, ce processus permet de contrecarrer la progression de la maladie. Dans les autres cas, elle évolue vers une DMLA.

Deux formes de DMLA tardive

Il existe deux formes de DMLA dans lesquelles la macula dégénère :
*         la forme néovasculaire, dite exsudative ou « humide »
*         la forme atrophique, ou « sèche avancée »
Elles ont une prévalence à peu près équivalente, mais la forme atrophique évolue généralement plus lentement que la forme néovasculaire non traitée. Toutes les deux conduisent à une dégradation irréversible de la macula et à une perte de la vision centrale qui affecte un seul œil ou les deux. Des formes mixtes peuvent être observées, et chacune de ces deux formes peut précéder l’apparition de la seconde.

La DMLA humide
La DMLA humide est caractérisée par la prolifération de nouveaux vaisseaux dysfonctionnels sous la rétine. Le sang peut diffuser à travers leurs parois et conduire à la formation d’un œdème maculaire. Du sang s’en échappe parfois et entraîne l’apparition d’hémorragies rétiniennes.
La forme humide de la DMLA évolue rapidement si elle n’est pas prise en charge. Auparavant, une perte de vision centrale pouvait apparaître en quelques semaines ou même quelques jours. Ce processus peut aujourd’hui être stoppé grâce à des médicaments (anti-VEGF) qui inhibent la croissance de nouveaux vaisseaux (voir plus loin). Néanmoins, après plusieurs années de traitement, la maladie peut évoluer vers une forme atrophique.

La DMLA atrophique
Dans la DMLA atrophique, les photorécepteurs de la macula disparaissent progressivement, suivis par les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien. Ce processus génère des trous de taille croissante dans la macula, visibles par une simple observation de la rétine (fond d’œil). Ce processus est lent et il s’écoule en général entre cinq et dix ans avant que le patient ne perde sa vision centrale. Actuellement, il n’existe pas de traitement contre cette forme de DMLA en Europe.


Une DMLA débutante ne touche le plus souvent qu’un seul œil. Il existe ensuite un risque de voir la maladie atteindre le deuxième œil : globalement, pour toutes les DMLA, le risque de bilatéralisation est de 10 % à un an et 42 % à cinq ans. Mais ce risque est souvent plus élevé dans les formes atrophiques où la bilatéralisation de la maladie est en outre plus rapide. Pour les patients concernés, la gêne occasionnée peut être limitée si la zone du champ visuel atteinte n’est pas la même au niveau des deux yeux. Elle est à l’inverse très gênante lorsque la fovéa est impliquée.

Une perte de la vision centrale progressive
Selon la forme clinique et le stade de la maladie, les manifestations de la DMLA peuvent être discrètes, se traduisant par une légère déformation de certains objets (lignes droites qui apparaissent comme gondolées). Cependant, la sensibilité à la lumière diminue progressivement à mesure que les photorécepteurs disparaissent, ce qui conduit à une moins bonne vision dans des conditions de basse luminosité.


Le test de la grille d’Amsler permet de détecter une DMLA. En tenant la grille au niveau de l’œil à une distance de lecture confortable et en fixant le point central, les patients atteints voient des lignes déformées, interrompues ou brisées, parfois des zones floues ou aveugles. Il est dans ce cas urgent de contacter son médecin.

À un stade plus avancé une baisse d’acuité visuelle et des difficultés à la lecture se développent, suivi de l’apparition de trous dans le champ de vision centrale (« scotomes »). Ce processus peut mener jusqu’à la perte de la vision centrale complète, mais la DMLA ne conduit jamais à la perte de la vision périphérique.

Une pathologie multifactorielle
Plusieurs facteurs capables de favoriser le processus dégénératif associé à la DMLA ont été identifiés :
Le facteur le plus important est l’âge : l’incidence de la maladie serait de 0,3 pour 1 000 personnes âgées de 55 à 59 ans contre 5,7 pour 1 000 chez les personnes âgées de 75 à 79 ans et même 36,7 chez les personnes au-delà de 90 ans.
La DMLA a en outre une très forte composante héréditaire liée à des facteurs de susceptibilité génétique : le risque de développer une DMLA est quatre fois plus important chez les personnes dont un parent ou un membre de la fratrie est atteint. Une cinquantaine de variants génétiques sont aujourd’hui décrits comme associés à la maladie. Parmi eux, deux sont particulièrement fréquents en Europe : un variant du gène codant pour le facteur H du complément (CFH), une protéine impliquée dans l’immunité, et des variants d’une région du chromosome 10 (10q26) qui permet la synthèse de la protéase HTRA1. Ces variants sont présents chez 30 % des personnes atteintes de DMLA, contre chez seulement 10 % de la population générale. Les personnes qui portent une seule copie (hétérozygotie) de l’un ou l’autre de ces variants ont un risque de DMLA multiplié par 3. Celles qui portent deux copies (homozygotie) de l’un ou l’autre ont un risque multiplié par 10. Enfin, des personnes homozygotes pour les deux variants ont un risque de DMLA multiplié par plus de 30. Il faut néanmoins noter qu’aucun de ces variants ne déclenche à lui seul la maladie.
Il existe également des facteurs de risque environnementaux, potentiellement modifiables. Le tabagisme est fortement associé à la DMLA : il augmente le risque de survenue de la maladie d’un facteur 3 à 6. L’obésité double également le risque de DMLA. L’alimentation pourrait jouer un rôle : des apports riches en acides gras polyinsaturés, notamment en oméga 3 (présents dans les poissons gras du type saumon, thon et maquereau), ainsi qu’en fruits et légumes (riches en zéaxanthine et lutéine) semblent bénéfiques. Par ailleurs, des apports en antioxydants (vitamines C et E) et en certains minéraux (zinc, sélénium) pourraient permettre de réduire le risque d’évolution d’une forme précoce de MLA vers une forme tardive de DMLA.
D’autres facteurs de risque comme une exposition excessive à la lumière sont discutés. Certaines longueurs d’onde de la lumière bleue sont toxiques pour les cellules de la rétine et pourraient favoriser la DMLA. Des lunettes filtrantes existent, sans qu’il soit pour le moment prouvé qu’elles protègent contre la progression de la maladie.

L’hygiène de vie, part incontournable du traitement
Parce qu’elle permet d’accroître le taux d’antioxydants et de diminuer une inflammation excessive, une bonne hygiène de vie, est recommandée pour prévenir la survenue et ralentir l’aggravation d’une DMLA. Adopter de meilleures habitudes est bénéfique même lorsque la DMLA est déjà apparue : pratiquer une activité physique quotidiennement, s’abstenir de fumer, avoir une alimentation saine et variée, ainsi qu’un poids « normal » sont des mesures importantes et sous-estimées pour freiner la progression de maladie. La supplémentation en vitamines antioxydantes et en oligominéraux pourrait réduire l’évolution d’une MLA en DMLA et diminuer le risque de bilatéralisation de la maladie : elle est parfois proposée après le diagnostic.

Des traitements médicamenteux, au moins pour la forme « humide »
Plusieurs médicaments de la famille des inhibiteurs du VEGF (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab, brolucizumab) permettent de contrôler l’évolution de la DMLA humide. Ils ciblent le VEGF (Vascular endothelial growth factor), un facteur de croissance qui favorise la formation de vaisseaux sanguins. L’arsenal thérapeutique disponible pour cette indication s’est récemment élargi avec le faricimab, un anti-VEGF qui cible simultanément l’angiopoiétine 2, un autre facteur de croissance vasculaire.
Ces médicaments sont injectés directement dans l’œil (par voie intravitréenne) selon un rythme déterminé par l’ophtalmologue en fonction de la molécule et du patient : le schéma d’injection choisi peut être régulier (mensuel ou bimestriel) ou variable, adapté à l’évolution de la maladie. Afin de faciliter l’administration de ces traitements, un implant rétinien rechargeable est à l’étude : il permettrait de libérer lentement le médicament et, ainsi, de réduire la fréquence des injections intravitréennes.
Il n’existe pas de traitement spécifique de la forme atrophique en Europe. Une supplémentation en antioxydants (vitamines C et E), en certains minéraux (zinc, sélénium), ainsi qu’en lutéine et zéaxanthine peut néanmoins ralentir faiblement la progression de cette forme de DMLA. Des médicaments de la famille des inhibiteurs de complément ont été autorisés aux États-Unis mais leur balance bénéfice-risques n’a pas motivé une autorisation de mise sur le marché européenne (voir plus loin).

Une rééducation orthoptique est également utile pour aider les personnes atteintes de DMLA à conserver une autonomie. Elle leur permet de développer des stratégies d’adaptation à leur baisse de vision et peut être associée à des aides techniques optiques (loupes, lumières…).

Les enjeux de la recherche
La recherche fondamentale vise à mieux comprendre les mécanismes qui mènent à la DMLA, en particulier aux formes tardives et handicapantes.

Comprendre et combattre l’inflammation locale associée à la maladie
Différents travaux ont montré l’importance de l’inflammation chronique qui se met en place avec le temps dans l’aggravation de la maladie. Aux stades précoces, les macrophages jouent un rôle clé pour limiter l’accumulation de débris sous l’épithélium pigmentaire rétinien, mais ils n’envahissent jamais la couche des photorécepteurs. Dans les formes avancées, ils finissent en revanche par s’y propager : des études récentes ont démontré que les variants génétiques et les facteurs environnementaux associés au risque de DMLA favorisent la résistance des macrophages aux mécanismes qui se mettent alors en place pour les éliminer. Ainsi, un cercle vicieux s’installe chez les patients atteints de DMLA avancée : les macrophages qui s’accumulent créent des dégâts collatéraux qui attirent d’autres macrophages. Ce processus conduit à la chronicisation d’une inflammation locale. La production chronique de certaines cytokines, comme l’IL‑1, l’IL‑6 ou le TNF, pourrait être impliquée dans les deux formes de la DMLA. L’inhibition de ces cytokines et des différents médiateurs de l’inflammation sont des pistes thérapeutiques actuellement à l’étude.
Ainsi, dans la DMLA atrophique, certains facteurs du complément ‑ des protéines impliquées dans l’immunité comme les facteurs C3 et C5 ‑ joueraient un rôle central dans la cascade inflammatoire locale qui favorise l’apparition de la maladie. Des inhibiteurs spécifiques de ces facteurs ont été développés (lampalizumab, pegcetacoplan, avacincaptad pégol) et évalués chez l’humain pour lutter contre l’évolution de la maladie. Selon les premiers essais cliniques, ces molécules administrées par injection intravitréennes réduisent la croissance des lésions visualisées lors de l’examen ophtalmologique. Mais elles n’améliorent pas la vue des patients. La recherche préclinique et clinique reste active pour améliorer ces premiers résultats : des études sont en cours pour apprécier si ces molécules pourraient améliorer l’acuité visuelle après une durée d’administration plus longue. D’autres cherchent à savoir si cette inhibition doit être associée à celle d’autres voies biologiques pour obtenir de meilleurs résultats. Enfin, d’autres inhibiteurs plus efficaces font l’objet de développements.

Des approches thérapeutiques innovantes
Afin d’améliorer la prise en charge de la DMLA exsudative, des approches se fondant sur la thérapie génique cherchent à limiter durablement la production locale de VEGF une fois la maladie développée. L’utilisation de la thérapie génique est également étudiée pour tenter de faire produire un anti-VEGF directement par la rétine, mais les données de ces études restent encore mitigées.
Pour traiter la forme atrophique, c’est à la thérapie cellulaire que certaines équipes de recherche envisage d’avoir recours :l’idée est d’implanter des cellules souches, des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien et/ou des photorécepteurs dans la rétine. Le principe serait de renouveler le stock de cellules fonctionnelles et, éventuellement, de stopper le mécanisme de dégénérescence grâce à l’activité de ces nouvelles cellules.

Une autre approche encore expérimentale consiste rendre sensibles à la lumière des cellules de la rétine épargnées par la maladie, mais qui ne sont pas de photorécepteurs, en leur injectant un gène codant pour une protéine photosensible. Cette approche, appelée optogénétique permettrait de compenser la perte des photorécepteurs pour rétablir une partie de la perception de la luminosité chez des patients atteints par une DMLA avancée.
La mise au point d’une rétine artificielle est également à l’étude. Il s’agit un implant rétinien, destiné à recevoir une image via une caméra fixée sur des lunettes ou directement grâce à des cellules photosensibles. Les signaux lumineux reçus seraient ensuite convertis en signaux électriques, transmis aux nerfs optiques. Des prototypes sont à l’essai. Mais leur coût et leur capacité à rétablir une vision satisfaisante pourraient en limiter l’intérêt.
Pour le moment l’efficacité limitée de la thérapie cellulaire, de l’optogénétique et de la rétine artificielle ne permet pas d’améliorer la vue aux patients atteint d’une DMLA. Ces approches expérimentales sont plutôt destinées aux patients devenus aveugles suite à d’autres types de maladie de la rétine.

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AVC : nouvelles perspectives d’innovation thérapeutique et de prédiction de risques

30 Sep 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Génétique, génomique et bio-informatique


L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde. © Adobe Stock

Une grande étude génomique internationale sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC) a permis de révéler de nouveaux gènes impliqués dans la genèse de cette maladie. Cette étude fournit des informations importantes pour prédire le risque génétique d’AVC, notamment pour la première fois dans des populations d’ascendance non européenne. Elle permettra, à terme, de développer des approches personnalisées pour la prévention et le développement thérapeutique. Les résultats de cette étude génomique sur les AVC, la plus grande réalisée à ce jour et portée par des chercheurs de l’université de Bordeaux, de l’Inserm et du CHU de Bordeaux, ont été publiés en ligne dans la revue Nature.

L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde, responsable d’environ 12 % du nombre total de décès et un contributeur majeur aux années de vie perdues ou vécues avec une incapacité. L’incidence et la gravité des AVC sont particulièrement élevées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, où surviennent 70 % de l’ensemble des décès par AVC. Il est donc extrêmement important d’adopter une perspective globale dans la recherche visant à améliorer la prévention et le traitement de cette maladie.

L’étude, publiée aujourd’hui dans Nature, a été réalisée sur des échantillons d’ADN de près de 200 000 patients victimes d’AVC et environ 2 millions d’individus témoins d’origines géographiques très diverses. Les participants étaient d’ascendance européenne, asiatique de l’Est et du Sud, africaine et latino-américaine (un tiers des patients victimes d’AVC n’étaient pas européens). Ils sont issus de nombreuses cohortes et biobanques hospitalières et populationnelles, ainsi que de cinq essais cliniques.

Des cibles médicamenteuses prometteuses

Cette recherche révèle de nouveaux gènes impliqués dans la genèse des AVC de façon causale les mettant en évidence comme des cibles médicamenteuses potentielles en vue de prévenir ou traiter les AVC. Elle a été menée par des membres du consortium GIGASTROKE, impliquant des réseaux internationaux et des chercheurs de plus de 20 pays, et a été co-dirigée par deux centres de recherche de l’université de Bordeaux et de l’Université LMU de Munich (Allemagne).

« La contribution de participants d’ascendances ethniques diverses a été d’une importance primordiale, améliorant notre capacité à détecter de nouvelles associations génétiques, affinant notre compréhension de leur signification biologique, et améliorant la transférabilité des outils génétiques de prédiction de risque d’une ascendance ethnique à l’autre », explique Stéphanie Debette, professeur d’épidémiologie et neurologue à l’université de Bordeaux, à l’Inserm et au CHU de Bordeaux, directrice du centre de recherche Bordeaux Population Health et principale autrice de cette étude.

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