Une valve créée à partir de collagène humain ouvre de nouvelles pistes pour le traitement d’une maladie cardiaque pédiatrique

10 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante

Image d’IRM montrant la valve pulmonaire reconstruite (encerclée en rouge) qui se ferme parfaitement après 7 jours d’implantation. © Fabien Kawecki/Inserm
Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point une valve pulmonaire à partir de collagène humain. Un dispositif qui, à terme, pourrait changer la donne dans le traitement des maladies cardiaques pédiatriques, comme la tétralogie de Fallot. Ces résultats s’inscrivent plus largement dans le cadre des travaux menés au sein du laboratoire de Bioingénierie tissulaire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux) à Bordeaux, qui œuvre pour développer des tissus faits dans un matériau biologique obtenu à partir de cellules humaines. L’étude, publiée dans la revue Science Translational Medicine, ouvre à plus long terme de nouvelles pistes thérapeutiques pour les jeunes patients atteints de la tétralogie de Fallot, pour qui les options thérapeutiques actuelles engendrent encore de nombreuses complications.
La tétralogie de Fallot est une malformation cardiaque congénitale qui concerne une naissance sur 4 000. Elle se caractérise notamment par une « sténose pulmonaire », c’est-à-dire que la voie de sortie du sang depuis le ventricule droit du cœur vers l’artère pulmonaire est rétrécie. Cela empêche l’écoulement normal du sang vers les poumons, ce qui conduit à une diminution du taux d’oxygène dans le sang des patients.

Cette anomalie peut être corrigée grâce à une chirurgie, dont l’objectif est de rétablir le passage normal du sang à travers la voie pulmonaire en l’élargissant. Cela implique d’enlever la valve pulmonaire, qui doit alors être reconstruite, soit à l’aide de membranes synthétiques en TéflonTM ou grâce à des feuillets dits « biologiques » faits à partir de tissu animal traité chimiquement.
Les deux solutions présentent des inconvénients majeurs, en premier lieu une réaction du système immunitaire, qui cherche à rejeter ces corps étrangers. S’accompagnant d’une réaction inflammatoire chronique, ce phénomène peut aussi entraîner d’autres complications comme des thromboses et de la calcification[1]. Par ailleurs, les valves faites à partir de ces matériaux sont propices au développement d’infections bactériennes. Enfin, elles ne sont pas conçues pour accompagner la croissance et le changement de morphologie du patient au cours du temps : cela signifie qu’à mesure que celui-ci vieillit, d’autres opérations seront nécessaires pour remplacer la valve initiale.
Une valve à partir des cellules humaines
L’équipe menée par le chercheur Inserm Fabien Kawecki a donc voulu trouver de nouvelles solutions. Elle a ainsi mis au point une valve pulmonaire biologique de « nouvelle génération », conçue à partir de feuillets riches en collagène, qui sont produits par des cellules. Le collagène est une protéine structurale très abondante dans le corps humain, qui contribue à soutenir de nombreux tissus et organes. Les chercheurs se sont ainsi appuyés sur l’approche mise au point depuis une dizaine d’années au sein du laboratoire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux), qui consiste à cultiver des cellules humaines en laboratoire afin d’obtenir des dépôts de matrice extracellulaire riche en collagène.

Ces dépôts de collagène forment des feuillets qui peuvent être utilisés pour concevoir, comme dans cette étude, des valves pulmonaires. Grand avantage : comme le collagène ne varie pas d’une personne à l’autre, ces feuillets entièrement biologiques et non dénaturés chimiquement ne sont pas considérés par l’organisme comme des corps étrangers à rejeter.

Dans l’étude, Fabien Kawecki et son équipe ont testé l’utilisation de leurs feuillets biologiques pour reconstruire une valve pulmonaire dans un modèle de cœur « organo-synthétique » développé par leurs collaborateurs américains du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il s’agit d’un cœur bioartificiel qui permet de reproduire le fonctionnement du cœur humain et de contrôler les battements cardiaques à partir de muscles pneumatiques. À partir de ce modèle, il est possible de récolter de précieuses données sur la fonctionnalité de la valve. Puis, travaillant avec des chirurgiens cardiaques du CHU de Bordeaux, les scientifiques ont également implanté la valve pendant sept jours dans un modèle animal (ovin), en réalisant les mêmes gestes chirurgicaux et en ayant recours aux mêmes outils que ceux utilisés lors de ce type d’opération chez l’humain.
« Grâce à nos deux modèles, nous avons obtenu une preuve de concept que la valve que nous avons conçue est fonctionnelle et peut facilement être implantée en suivant les mêmes modalités chirurgicales que chez l’humain, ce qui est prometteur si nous voulons passer aux études cliniques d’ici quelques années. L’implantation de notre valve a permis de rétablir le sens de circulation du sang à travers la voie pulmonaire sans générer de fuite valvulaire. Nous avons aussi observé qu’après seulement 7 jours d’implantation, il y avait une bonne intégration de la valve avec le tissu natif de l’animal. De plus, nous avons vu sur notre valve la présence de cellules musculaires lisses qui joueront un rôle important dans son remodelage et sa croissance », précise Fabien Kawecki. 
À partir des données collectées dans les deux modèles, les scientifiques ont également été en mesure de mettre au point un modèle numérique qui permettra à l’avenir de tester la fonctionnalité et l’utilité clinique de différents biomatériaux avant de réaliser des implantations chez des animaux.
« Ce modèle numérique ainsi que celui de cœur organo-synthétique pourront être de précieux outils pour les chercheurs et les chirurgiens, notamment pour leur permettre à l’avenir de tester de nouveaux biomatériaux et dispositifs médicaux, ainsi que de s’entraîner à de nouvelles approches chirurgicales avant de passer chez l’animal puis chez l’humain », explique Fabien Kawecki.
Pour l’équipe, la prochaine étape est d’implanter la valve sur des temps plus longs (16 semaines, puis un an) dans les modèles animaux, pour s’assurer qu’elle est bien fonctionnelle à long terme et qu’elle accompagne la croissance de l’animal au cours du temps. A plus long terme encore, si les résultats sont concluants, des essais cliniques pourraient être envisagés.
L’équipe a d’ores et déjà déposé un brevet pour l’utilisation du biomatériau conçu dans le laboratoire en tant que valve pulmonaire et espère à l’avenir tester son utilité dans différentes maladies cardiovasculaires chez l’adulte et chez l’enfant.
 
[1] Dépôt de sels de calcium dans les tissus organiques

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Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?

        PUBLIÉ LE : 27/08/2013 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE

Deux facteurs génétiques impliqués dans l’âge de survenue de la maladie neurodégénérative de Huntington viennent d’être identifiés. Ils codent des protéines associées à la réponse au stress oxydatif et permettraient de compenser les effets de la maladie, pour en limiter les symptômes.
Deux nouveaux gènes modulant l’âge de début de la maladie de Huntington ont été découverts. Cette redoutable maladie héréditaire entraine une neurodégénérescence chez les adultes porteurs de l’anomalie génétique associée. Ces personnes développent progressivement des symptômes psychiques (dépression, agressivité, agitation…), des troubles cognitifs (troubles de la mémoire, confusion…) ainsi que des problèmes moteurs : troubles de l’équilibre, de l’élocution, de la déglutition...
L’âge de survenue des symptômes est corrélé à l’anomalie génétique portée par les patients. La maladie de Huntington est liée à une répétition excessive du codon CAG dans le gène HD. Plus ces répétitions sont nombreuses, plus la maladie survient tôt, autour de l’âge de 30 ans. Et à l’inverse, plus le nombre de répétition est faible, plus la maladie est retardée, avec l’apparition des premiers troubles moteurs autour de 50 ans. Néanmoins, il existe une variabilité individuelle qui fait dire que d’autres facteurs influenceraient l’âge d’apparition des symptômes.

Deux gènes identifiés
Pour en savoir plus, des équipes Inserm* se sont intéressées à deux gènes suspectés de jouer un rôle dans la maladie : OGG1 et XPC. Ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif**. « Ces mécanismes semblant importants dans le développement des maladies neurodégénératives », expliquent les Dr Janet Hall et Alexandra Durr, coauteurs des travaux.
Les chercheurs ont étudié les polymorphismes de ces deux gènes chez 299 patients issus d’une cohorte et les ont comparés avec ceux de 582 personnes non malades, servant de témoins. Ils ont identifié deux combinaisons de séquence de ces gènes associées à un âge plus précoce de début de la maladie, indépendamment du nombre de répétitions CAG. L’hypothèse est qu’ils pourraient entrainer une perte de fonction de la protéine XPC et probablement de son niveau d’expression et/ou modifier l’activité d’OGG1, influençant ainsi la sensibilité de la protéine au stress oxydatif.

« A ce stade, une bonne réparation de l’ADN et une protection cellulaire efficace contre le stress oxydatif apparaissent comme des remparts directs ou indirects contre le début des symptômes », clarifient les chercheuses. « Ces mécanismes nécessaires pour préserver l’intégrité des cellules pourraient compenser les effets de la neurodégénérescence et permettre de retarder les manifestations de la maladie pendant un certain temps », estiment-elles. « Le pouvoir pronostic de ces deux gènes reste à vérifier sur une plus grande cohorte. Mais si, dans le futur, nous parvenons à développer un médicament préventif pour retarder le début des symptômes, ces modificateurs génétiques permettront de mieux prioriser les patients », concluent-elles.

Note :
* Unité 612 Inserm/Institut Curie, Orsay et Unité 975 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris.
** Le stress oxydatif correspond à une agression des molécules qui constituent nos cellules (protéines, lipides, sucres, ADN). Il est dû aux radicaux libres, des molécules qui proviennent de l’oxygène que nous respirons.
Source :
Berger et coll. The impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in OGG1 andXPC on the age at onset of Huntington disease. Mutat Res, édition en ligne du 2 juillet 2013

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Épilepsie : la découverte d’un mécanisme de génération des crises ouvre des pistes pour mieux les prédire dans le syndrome de Dravet

20 Juin 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. © Adobe Stock
Les crises convulsives ont un retentissement important sur la vie des patients atteints du syndrome de Dravet, une forme d’épilepsie sévère. Afin de mieux les prendre en charge, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui aboutissent au déclenchement de ces crises. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC)[1] à Sophia Antipolis ont réussi à identifier dans des modèles animaux une « signature cérébrale » annonciatrice d’une crise. Celle-ci a permis de mettre au point un outil de prédiction des crises qui pourrait avoir une réelle utilité clinique à l’avenir pour les patients. Les résultats sont publiés dans la revue PNAS.

Le syndrome de Dravet est une forme d’épilepsie sévère qui débute au cours de la première année de vie et persiste à l’âge adulte. Elle se caractérise par des crises convulsives récurrentes ainsi que par des troubles cognitifs et comportementaux. Les crises, qui sont actuellement imprévisibles, ont un impact important sur la qualité de vie des patients et celles de leurs familles. Elles peuvent de plus aggraver le phénotype de la maladie.

L’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Massimo Mantegazza au sein de l’IPMC (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) tente de percer à jour les mécanismes neuronaux qui conduisent aux crises. En plus de consolider les connaissances scientifiques sur l’épilepsie, leurs travaux pourraient à l’avenir permettre de mieux prédire les crises et développer de nouvelles approches thérapeutiques pertinentes, alors qu’actuellement le syndrome de Dravet est dans la plupart des cas résistant aux traitements.
Avec cette nouvelle étude, l’équipe avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de génération des crises dans le syndrome de Dravet, en enregistrant l’activité de neurones individuels, avant et pendant les crises, dans le cerveau de modèles murins présentant la même mutation génétique que celle décrite chez les jeunes patients atteints de la maladie. Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. Sur les enregistrements, ils ont observé que juste avant le début d’une crise, dans les secondes qui la précèdent, l’activité des neurones GABAergiques devient irrégulière.

Cette irrégularité au niveau des neurones individuels est par ailleurs corrélée à des anomalies de l’activité électrique totale du cerveau, mesurée au moyen d’un EEG (ou électroencéphalogramme) et qui se manifeste par des modifications quantitatives des oscillations du signal cérébral (on parle « d’anomalies spectrales »). L’irrégularité de l’activité neuronale est ensuite suivie, au début de la crise, par un pic d’activité des neurones GABAergiques.
« Ce résultat est surprenant quand on sait que l’activité des neurones GABAergiques est plutôt diminuée chez les patients. Nous montrons qu’au moment où la crise se déclenche, c’est justement le contraire », souligne Massimo Mantegazza, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de l’étude.
Avec ses collègues, le chercheur a ensuite pu étudier des enregistrements EEG de l’activité cérébrale de patients atteints du syndrome de Dravet. Les scientifiques ont retrouvé la même « signature cérébrale » que chez l’animal.
Ce résultat confirme la pertinence de s’appuyer sur cette signature cérébrale en tant qu’outil de prédiction des crises. A partir des données récoltées, l’équipe a d’ailleurs pu mettre au point un algorithme de prédiction des crises. En le testant, les scientifiques ont montré que cet outil était capable de prédire le déclenchement des crises chez la souris dans 70 % des cas.
« Aujourd’hui, il n’existe pas de méthode efficace pour prédire les crises d’épilepsie. Nos travaux sont un premier pas dans la bonne direction et pourraient avoir un réel impact clinique pour les patients atteints du syndrome de Dravet, qui est une forme d’épilepsie génétique avec une cause bien déterminée et un phénotype clair. Prédire la survenue des crises constituerait en effet un progrès, car si l’on sait quand une crise va se déclencher, on pourrait essayer de la ‘bloquer’ en mettant au point des thérapies pertinentes, ou du moins d’affiner la prise en charge des patients », conclut Massimo Mantegazza.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration avec une équipe de l’Institut Imagine, de l’Hôpital Necker-Enfants Malades et de l’Epione Research team, Inria Center of Université Côte d’Azur.

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La pollution atmosphérique accélère le vieillissement oculaire

18 Juil 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique

© Freepik
De nombreuses études font désormais état des effets néfastes de la pollution atmosphérique sur le système nerveux central (maladies neurodégénératives chez l’adulte, troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant). Le glaucome, deuxième cause de cécité dans le monde, est une maladie neurodégénérative du nerf optique, dont la principale caractéristique est un amincissement de la couche des fibres nerveuses de la rétine. Dans une étude portant sur une cohorte composée de 683 personnes âgées bordelaises, dont le suivi a duré dix ans, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Bordeaux, au centre de recherche Bordeaux Population Health, ont mis en évidence un amincissement accéléré de la couche des fibres nerveuses de la rétine chez les personnes plus exposées à la pollution atmosphérique, notamment celles qui avaient une plus grande exposition aux particules fines (particules d’un diamètre inférieur à 2,5 microns = PM2,5). Cette étude suggère donc une possible augmentation du risque de glaucome pour les habitants des zones polluées aux particules fines, et ce même à des niveaux inférieurs aux seuils réglementaires actuels de l’Union européenne (25 microgrammes/mètre cube). Les résultats sont publiés dans la revue Environmental Research.

La pollution atmosphérique constitue un enjeu de santé publique mondial. Les effets nocifs des polluants atmosphériques sur les fonctions respiratoires et cardiovasculaires ont été largement documentés dans la littérature scientifique. Il est aussi de plus en plus évident que l’exposition chronique à la pollution atmosphérique a des effets néfastes sur le système nerveux central avec notamment une augmentation du risque de maladies neurodégénératives chez l’adulte et de troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant.
La couche des fibres nerveuses de la rétine (RNFL) fait partie du système nerveux central, et son amincissement représente la principale caractéristique du glaucome[1], une maladie de l’œil associée à la destruction progressive du nerf optique, le plus souvent causée par une pression trop importante à l’intérieur de l’œil. Cette pathologie constitue la seconde cause de cécité dans les pays développés.
Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Bordeaux ont étudié l’effet d’une exposition a des concentrations plus élevées de polluants de l’air (particules fines[1] et dioxyde d’azote) sur les processus neurodégénératifs au niveau oculaire. Ils ont pour cela suivi pendant dix ans une population bordelaise de 683 personnes âgées de plus de 75 ans au moment de leur inclusion dans la cohorte Aliénor[2]. Il s’agit de la première étude prospective réalisée sur ce sujet.
Dans le cadre de cette étude, les personnes ont bénéficié d’examens oculaires tous les deux ans entre 2009 et 2020, afin de mesurer l’évolution de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses de leur rétine.
Par ailleurs, leur exposition à la pollution atmosphérique au cours des 10 années précédentes a été déterminée à partir de l’adresse de leur domicile, à l’aide de cartographies d’exposition annuelle pour chaque polluant. Ces cartographies détaillées, ayant une résolution de 100 mètres, ont été réalisées à partir des mesures de stations de contrôle de qualité de l’air et de caractéristiques météorologiques et géographiques (proximité d’une route, densité de population, distance de la mer, altitude…)[4].
Selon les résultats de cette étude, les personnes ayant été exposées à des concentrations plus élevées de particules fines avaient au cours du temps un affinement plus rapide de la couche nerveuse rétinienne.

Ces résultats sont représentés sur la figure ci-dessus sur laquelle on peut voir que les participants exposés à une concentration de 25µg/m3 aux particules fines PM2,5 avaient une diminution plus rapide de l’épaisseur de cette couche en comparaison a ceux exposés à 20 µg/m3.
Ces résultats suggèrent que l’exposition à une forte concentration de polluants au cours du temps pourrait augmenter le risque de glaucome.
En ce qui concerne les particules fines PM2,5, les estimations de l’exposition moyenne sur 10 ans étaient inférieures au seuil annuel réglementaire de l’Union européenne (établi à un maximum de 25 μg/m3) pour tous les participants, mais supérieures aux valeurs limites recommandées par l’OMS en 2005 (10 μg/m3) encore abaissées en 2021 (5 μg/m3).
« Les résultats de cette étude confirment les observations précédentes sur les effets de la pollution atmosphérique sur les processus neurodégénératifs, ici au niveau oculaire. Ils constituent un argument supplémentaire en faveur de la baisse des seuils réglementaires européens[5], comme recommandé par l’OMS, ainsi que de la diminution de l’exposition effective de la population française, qui continue de dépasser par endroit les seuils réglementaires actuels », explique Laure Gayraud, doctorante en épidémiologie et première autrice de l’étude.
« De façon plus générale, notre étude documente les effets des polluants atmosphériques sur le vieillissement neurologique. En prenant l’exemple du vieillissement oculaire, elle suggère qu’une exposition à des concentrations élevées de polluants au cours du temps pourrait mener à une accélération du vieillissement neurologique, comme cela a été observé dans des études sur le vieillissement cérébral », explique Cécile Delcourt, directrice de recherche à l’Inserm, dernière autrice de ces travaux.
L’objectif est désormais pour les scientifiques d’élargir le terrain d’étude à l’échelle nationale, grâce à des données issues d’autres cohortes françaises, afin d’approfondir les connaissances sur les effets des polluants sur le vieillissement oculaire.
Schéma de l’œil et de la rétine

© Adobe stock
 
[1]Pour aller plus loin, consultez le dossier sur le glaucome.
[2]Les particules fines correspondent aux PM2,5 dont le diamètre est inférieur à 2,5 microns.
[3]L’étude Alienor est une étude épidémiologique en population générale âgée qui explore les relations entre les maladies oculaires liées à l’âge et autres déterminants majeurs de ces maladies (facteurs génétiques, nutritionnels, environnementaux ou vasculaires).
[4]Ces cartographies ont été précédemment réalisées par l’équipe de Kees de Hoogh et Danielle Vienneau du Swiss Tropical and Public Health Institute (co-auteurs de la publication).
[5]Les députés de la commission de l’environnement au sein du Parlement européen ont récemment voté en faveur de l’abaissement des seuils de plusieurs polluants à l’horizon 2030, dont les particules fines.

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