Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé

jeudi 1 janvier 2015

Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.

Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.

L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’un apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.


Figure : Les glucocorticoïdes activent un récepteur (GR), facteur de transcription de gènes anti-inflammatoires en l’envoyant dans le noyau cellulaire. Le facteur neurotrophique issu du cerveau, ou Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), active la voie des MAP Kinases. Ceci conduit à la phosphorylation du GR, qui lorsqu’elle est associée à la désactivation de la phosphatase PP5, édite un code de phosphorylation. Ce code unique, exploité par des protéines associées inconnues (?), permet l’expression de nouveaux gènes régulateurs des synapses (par exemple NR4A1). Alternativement, la signalisation nucléaire par le BDNF produit des réarrangements épigénétiques capables d’amorcer la transcription de nouveaux gènes synaptiques (ARC ou DUSP1).
© Freddy Jeanneteau

Références :
*         Neurotrophic-priming of glucocorticoid receptor signaling is essential for neuronal plasticity to stress and antidepressant treatment. 
Margarita Arango-Lievano, W. Marcus Lambert, Kevin G. Bath, Michael J. Garabedian, Moses V. Chao, and Freddy Jeanneteau
PNAS (2015). published ahead of print November 16, 2015, doi:10.1073/pnas.1509045112
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Contacts :
*         Freddy Jeanneteau
Institut de Génétique Fonctionnelle
CNRS UMR 5203, Inserm U 661, Université de Montpellier
141, Rue de la Cardonille 
34094 MONTPELLIER CEDEX 5 Tél : 04.34 35 93 09

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Troubles du sommeil et diabète de type 2 : quels sont les liens ?

PUBLIÉ LE : 02/10/2018
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
Alors qu’elle a déjà identifié des variants du récepteur à la mélatonine – l’hormone du sommeil – associés à un risque accru de diabète de type 2, une équipe Inserm vient de publier, en collaboration avec plusieurs équipes internationales, des informations sur les mécanismes en jeu. Repérant au passage des cibles pour des médicaments plus spécifiques...

Le dérèglement de l’horloge biologique et les troubles du sommeil favorisent l’apparition du diabète de type 2 (DT2). C’est une association bien connue, préoccupante entre autres pour les travailleurs postés. Il a été suggéré que la mélatonine, hormone produite durant la nuit et impliquée dans la régulation des cycles de sommeil, pourrait jouer un rôle dans l’apparition de cette forme de diabète. Or, au-delà des facteurs environnementaux comme le régime alimentaire, le DT2 a une indéniable composante génétique. D’où l’idée de rechercher les variations des gènes codant les récepteurs cellulaires à la mélatonine afin de détecter celles qui, éventuellement, seraient liées à un risque accru de développer un DT2. Plusieurs équipes ont relevé de telles associations, mais il a fallu attendre 2012 pour que les équipes de Ralf Jockers à l’Institut Cochin* et de Philippe Froguel à l’Institut Pasteur de Lille, établissent clairement un lien statistique et fonctionnel entre le risque de diabète non insulino-dépendant et certains variants rares du gène codant pour un des deux récepteurs à la mélatonine, le récepteur MT2.

Comprendre les mécanismes
Encore fallait-il découvrir les mécanismes en jeu. La liaison de la mélatonine à MT2 déclenche dans la cellule une cascade d’évènements moléculaires « signalant » cette fixation, et induisant une réponse. Ou plus précisément trois cascades, car les récepteurs de cette classe peuvent activer trois voies de signalisation. Certains variants génétiques de MT2 induisent-ils des réponses différentes ? Et quelles sont les particularités fonctionnelles éventuellement liées à un risque accru de DT2 ? Pour le savoir, l’équipe de Cochin a caractérisé la réponse fonctionnelle de pas moins de 40 variants génétiques du récepteur, en présence ou en absence de mélatonine. Un énorme travail, qui a exigé de collaborer avec des équipes canadienne (Montréal), américaine (Houston), française (Lille) et britanniques (Cambridge et Londres). « Il fallait mettre en œuvre des compétences en génétique, en analyse cellulaire, en bioinformatique, ... donc aller bien au-delà de ce que peut réaliser mon seul laboratoire » explique Ralf Jockers.
Le récepteur MT2 peut, entre autres fonctions, recruter des protéines G, qui participent au transfert d’information intracellulaire, et des ß‑arrestines, qui régulent l’activité des précédentes. Or l’analyse a montré que les variant génétiques de MT2 les plus fortement liés à un risque de DT2 présentent deux types de pertes fonctionnelles. D’une part, certains activent faiblement deux classes de protéines G – en l’occurrence Gαi1 et Gαz – lors de la fixation de mélatonine. D’autre part, de manière plus surprenante, certains se distinguent par un faible recrutement de la β‑arrestine2 en l’absence de mélatonine, donc durant la journée. Autrement dit, le fonctionnement spontané du récepteur, en l’absence de son ligand, pourrait également jouer un rôle dans le risque de DT2.

Vers des médicaments plus spécifiques
Ralf Jockers imagine dès lors une stratégie de développement de nouveaux médicaments. « Les médicaments actuels activent ou inactivent toutes les fonctions du récepteur, sans distinction. Or nous avons montré que seules certaines sont liées à un risque de DT2 : il nous faut donc trouver des molécules qui activent ou bloquent spécifiquement ces voies, par exemple qui renforcent le recrutement des protéines G défaillantes » explique-t-il. Une vision lointaine ? Pas tant que cela, répond-il, arguant que la démarche a déjà été utilisée avec succès pour d’autres récepteurs.
Par ailleurs, l’activation de MT2 peut avoir des effets bénéfiques sur la maladie d’Alzheimer. L’équipe de Ralf Jockers recherche actuellement d’éventuelles liaisons statistiques entre les variants de MT2 et cette pathologie. Quitte, en cas de résultat positif, à appliquer la même stratégie de caractérisation fonctionnelle que pour le diabète de type 2.

Notes
* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, équipe Pharmacologie fonctionnelle et physiopathologie des récepteurs membranaires, Institut Cochin, Paris
Source : Karamitri et coll. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling. Science Signaling du 28 août 2018, 11(545). pii : eaan6622. doi : 10.1126/scisignal.aan6622.

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Les effets de la réduction du mouvement sur les cellules souches du cerveau

Par Camilla de Fazio le 29.05.2018 à 20h00

Limiter le mouvement des souris a un impact sur la neurogènes, la production des cellules neuronales dans le cerveau. C'est la découverte d'une équipe italienne qui met en lumière le lien entre l'activité physique et le métabolisme et la prolifération des cellules souche neurales


ANNA ENGLER / WIKIMEDIA COMMONS

L'inactivité physique est nuisible pour le cerveau. C'est ce que montre une étude conduite par l'équipe du Dr. Bottai, à Milan, et dont les résultats sont publiés dans la revue frontiers in Neuroscience. Cette étude a a été conduite sur des souris, dont les chercheurs ont surveillé le bon déroulement de la neurogénèse. C'est à dire la capacité du cerveau à produire de nouveaux neurones à partir de cellules immatures, les cellules souches neurales (CSN). Un phénomène connu depuis la fin des années 90, grâce aux études menées par Fred Gage et Peter Eriksson. Chez l'homme les CSN ne se trouvent que dans deux régions du cerveau : l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Plusieurs études ont montré que l'activité physique augmente la neurogenèse et chez la souris induit une amélioration de l'apprentissage. À l'inverse, l'équipe du Dr Bottai s'est penchée sur les effet de l'inactivité physique prolongée sur ces cellules souches neurales.
 
Pour mener l'étude, les chercheurs ont suspendu les pattes postérieures des souris, en attachant leur queue à une corde. Les animaux ont été laissés libres de se déplacer dans la cage en utilisant seulement les pattes antérieures pendant 14 jours, une période comparable à des mois d'inactivité pour les humains. Les pattes postérieures n'étaient pas immobiles, mais suspendues, donc "elles ne bougeaient pas contre la gravité", a expliqué Daniele Bottai, directeur de l'étude, dans une interview à Sciences et Avenir. Une fois ce délai passé, l'équipe a ensuite analysé les cellules souches neurales des animaux. Résultat : dans le cerveau des animaux suspendus, et fournissant donc moins d'efforts pour se déplacer, la prolifération et la différenciation en neurones matures des cellules souches neurales était bien moindre.

Des travaux préliminaires
Leur étude montre également des changements dans le métabolisme - en termes de production d'énergie - ainsi que dans l'expression des gènes. En particulier, les chercheurs ont observé que les gènes impliqués dans la division cellulaire et le métabolisme étaient exprimés -c'est à dire traduits en protéines - de manière anormale. Un, Cdk5 était moins exprimé, un'autre, Cdk6, plus exprimé que chez les souris non suspendues.

Partant de ces résultats, il est possible supposer, selon Daniele Bottai, que l'activité physique implique en quelque sorte une stimulation des cellules souches neurales, avec une altération de l'expression génétique, en particulier des gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme. Ce travail préliminaire chez la souris ouvre des pistes de recherche chez l'humain des plus intéressantes. Par exemple en ce qui concerne les astronautes qui pâtissent d'atrophie musculaire lors de long séjours en impesanteur ou pour les patients atteints de maladies chroniques qui limitent les mouvements. Reste toutefois de nombreuses zones d'ombre à éclaircir. Par exemple, quelle est la nature du messager qui assure la  communication entre les muscles et les cellules souches neurales. ou encore comment l'expression génétique peut influencer le métabolisme cellulaire.

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Comment reconnaître les symptômes des troubles bipolaires ?

Alain Sousa
Journaliste scientifique
Mis à jour le 25/10/2018 à 00h00

Validation médicale :
07 May 2018

Jesus Cardenas
médecin, ancien directeur médical
On parle de plus en plus de "troubles bipolaires" ou "maniaco-dépressifs". Bien que cette maladie soit parfois difficile à diagnostiquer, il existe des symptômes et des signes spécifiques à identifier.  Doctissimo vous éclaire sur le sujet.
Sommaire
*         Symptômes des troubles bipolaires : épisodes maniaques et dépressifs
Les autres symptômes particuliers des troubles bipolaires
Troubles bipolaires : un délai de diagnostic inacceptable

L'un des principaux problèmes des désordres bipolaires, c'est de le reconnaître ! Bien souvent, le délai entre le moment où les premiers symptômes apparaissent et la mise en place du traitement est de 5 à 10 ans ! Le malade aura vu entre temps 3 à 4 médecins en moyenne avant que l'un d'eux ne reconnaisse le problème. Car il est souvent difficile de différencier la dépression simple du véritable désordre bipolaire. Selon le Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle, de l'hôpital André Mignot au Chesnay, de nombreux "déprimés" souffrent en fait de troubles bipolaires. Et 26 % ne seront pas diagnostiqués lorsqu'ils seront vus en médecine générale. Ce pourcentage passe à 36 % chez les psychiatres, dont on pourrait pourtant croire qu'ils sont plus a même de reconnaître le mal ! Enfin, 45 % ne seront pas diagnostiqués lors d'un passage à l'hôpital !

Symptômes des troubles bipolaires : épisodes maniaques et dépressifs

Les épisodes maniaques
Un épisode maniaque classique dure plus d’une semaine, et en général quatre à huit semaines. Il conduit souvent à proposer une hospitalisation, pour traiter (voire protéger) le patient.
Les épisodes maniaques sont souvent précédés de signes annonciateurs :
*         Une énergie décuplée ;
*         Une facilité dans les échanges sociaux ;
*         Un sentiment d'euphorie.
Toutefois, dans ces moments, une certaine irritabilité est aussi possible.
Durant l’épisode maniaque, le patient bipolaire présente au moins trois des signes suivants :
*         Accroissement des activités sociales (professionnelles ou sexuelles), besoin constant de parler, hyperactivité ;
*         Des achats inconsidérés ;
*         Sentiment exagéré de puissance (haute estime de soi) ;
*         Tendance à passer "du coq à l’âne" ;
*         Insomnie.
Ces signes peuvent parfois s’accompagner d’autres symptômes comme le délire ou des hallucinations.

Les épisodes dépressifs
Ces épisodes peuvent durer de 2 semaines à 6 mois en l'absence de traitement.
Ils associent :
*         Un sentiment de tristesse, de vide ;
*         Une perte d’intérêt pour les activités quotidiennes.
Ces deux symptômes centraux sont souvent accompagnés de :
*         Insomnies ou au contraire envie de dormir de manière excessive ;
*         Perte d'appétit ;
*         Perte de poids importante ou prise de poids ;
*         Difficultés de concentration ;
*         Prise de décision difficile ;
*         Impression de vivre ou ralenti ou au contraire d'hyperactivité ;
*         Baisse de l'estime de soi.
Pendant l'épisode dépressif, le patient bipolaire peut avoir des envies suicidaires.

Les autres symptômes particuliers des troubles bipolaires
*         Chez les patients jeunes, le délire est souvent présent ainsi qu'un sentiment de persécution ;
*         Grande mégalomanie ;
*         L'humeur se modifie très rapidement, parfois plusieurs fois dans la journée ;
*         Grande mélancolie ;
*         Au début de la maladie, les épisodes dépressifs peuvent être absents.
*
Troubles bipolaires : un délai de diagnostic inacceptable
Le temps d'identification de la maladie est un véritable problème. Car le principal risque accompagnant ce trouble est le suicide : 15 % des hommes bipolaires et 22 % des femmes mettront ainsi fin à leur jour. Et un quart à la moitié feront une tentative de suicide, avec plus ou moins de séquelles. Sans parler des conséquences mettant ainsi en jeu la vie de la personne, les désordres bipolaires représentent un véritable handicap social et professionnel. Ils sont responsables de difficultés au bureau et de chômage, et ont un retentissement important sur la vie de famille.

L'annonce du diagnostic intervient encore trop souvent après plusieurs années d'errance diagnostique. De plus, l'acceptation de la maladie est un processus lent.

Révision médicale :
07/05/2018

Jesus Cardenas
médecin, ancien directeur médical
Sources
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Article "Troubles bipolaires : Suivi médical et vie au quotidien", site de l'assurance maladie, consulté en février 2018.
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Patient avec un trouble bipolaire : repérage et prise en charge - Fiche Mémo - Haute Autorité de Santé (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Guide patient : la prise en charge d'un trouble bipolaire (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Actes et prestations sur les troubles bipolaires - Actualisation decembre 2017 (accessible en ligne)
*         Les troubles bipolaires - Fondation Fondamental (accessible en ligne)
 

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