La recherche d’anti-inflammatoires inspirée par le dialogue moléculaire entre un parasite et son hôte

Toxoplasma, l’agent de la toxoplasmose, crée des conditions d’inflammation appropriées pour lui permettre d’effectuer son cycle infectieux sans mettre en péril la survie de son hôte. Des chercheurs de l’Institute for Advanced Biosciences et de l’EMBL-Grenoble, ont découvert comment Toxoplasma détourne une des plus anciennes voies de transduction du signal impliquée dans l’immunité des animaux. Ces travaux qui ouvrent la voie au développement d’un outil de criblage de nouvelles molécules anti-inflammatoires, ont été publiés le 14 novembre 2016 dans la revue Structure.

Toxoplasma est l’agent pathogène responsable de la toxoplasmose, une infection quasiment asymptomatique chez les personnes immunocompétentes mais qui peut se manifester sévèrement chez les individus dont le système immunitaire est affaibli (infection VIH, cancérothérapies, greffes) ou immature (toxoplasmose congénitale).
Toxoplasma se développe dans une vacuole « parasitophore » qui l’isole du milieu intracellulaire de la cellule qui l’héberge. Tout en le protégeant des défenses cellulaires de son hôte, cette vacuole lui permet de créer un environnement singulier et propice à sa multiplication. Pendant toute la durée du cycle infectieux, il injecte également des effecteurs protéiques dans sa cellule hôte pour détourner des fonctions cellulaires essentielles à son propre avantage.
Quand une cellule dans votre corps détecte un parasite, elle déclenche une réaction en chaîne. À l'intérieur de cette cellule, une série de molécules s'activent mutuellement jusqu'à ce qu'une protéine appelée p38α soit activée et se déplace dans le noyau de la cellule où elle y active les gènes qui déclenchent la réponse inflammatoire. Le but ultime de cette réponse est d'éliminer l'agent pathogène. On pourrait s'attendre à ce que des parasites comme Toxoplasma veuillent surmonter cette réponse, mais Mohamed-Ali Hakimi et ses collègues de l’Institute for Advanced Biosciences ont découvert il y a quelques années que Toxoplasma sécrète une protéine, GRA24, qui fait tout le contraire: elle active de manière permanente notre réponse inflammatoire.
«Ce parasite remodèle la réponse inflammatoire de l'hôte», explique Matthew Bowler de l'EMBL. "Il subvertit ainsi les voies de signalisation qui normalement participent aux défenses de notre corps."
Les chercheurs ont découvert que GRA24 a la propriété de court-circuiter cette cascade en provoquant l’autophosphorylation prolongée de p38α, puis son accumulation dans le noyau de la cellule infectée. En utilisant une combinaison de techniques structurales, ils ont découvert que GRA24 s'attache beaucoup plus fortement à p38α et entre en compétition avec les protéines de la cellule infectée. En produisant une protéine qui se lie directement, et très étroitement, à p38α, Toxoplasma vient contrôler le niveau de la réponse inflammatoire en rendant inaccessible p38α aux protéines qui normalement viennent l’inactiver. C'est pourquoi le toxoplasme n’est pas considéré comme une grave menace pour la santé, sauf pour les femmes enceintes et les personnes ayant un système immunitaire compromis.
Le mécanisme d’action de GRA24 sur p38α a permis de découvrir  une nouvelle façon d'évaluer l'efficacité des anti-inflammatoires, dont beaucoup sont conçus pour bloquer p38α. Jusqu'à présent, il a été difficile d'évaluer leur efficacité, parce que les scientifiques n'ont pas eu un bon moyen de produire une forme active de p38α en laboratoire. En co-produisant GRA24 associé à p38α, Matthew Bowler et Mohamed-Ali Hakimi avec leurs collègues et l'aide de la plateforme EMBL d'expression et de purification des protéines, ont ouvert la voie à la mise au point d'un nouvel outil de criblage de candidats-médicaments anti-inflammatoires ciblant spécifiquement p38α dans son état actif.



En savoir plus
* Structural Basis for the Subversion of MAP Kinase Signaling by an Intrinsically Disordered Parasite Secreted Agonist. 
Pellegrini E, Palencia A, Braun L, Kapp U, Bougdour A, Belrhali H, Bowler MW, Hakimi MA.
Structure. 2016 Nov 14. pii: S0969-2126(16)30338-0. doi: 10.1016/j.str.2016.10.011.
 



 Contact chercheur
* Mohamed-ali Hakimi
Equipe interactions Hôte-Pathogène et immunité des infections
IAB - Institute for Advanced Biosciences
CNRS UMR5309 – INSERM U1209 - Université Grenoble Alpes
Site Santé  
Allée des Alpes 
38700 La Tronche  
Mise en ligne le 8 décembre 2016

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Paris, 18 avril 2013

Les bébés doués de conscience ?

Les bébés ont longtemps été considérés comme des êtres aux compétences limitées et ayant des comportements principalement automatiques, de type réflexe, qui ne s'accompagnent pas d'une expérience subjective consciente. Et pourtant : des chercheurs du CNRS au Laboratoire de sciences cognitives et psycholinguistiques (CNRS/ Ecole normale supérieure, Paris/EHESS) en collaboration avec des chercheurs de NeuroSpin (Inserm/CEA) montrent que les nourrissons possèdent dès 5 mois une forme de conscience similaire à celle des adultes. Ces résultats sont publiés dans Science le 19 avril 2013.

Comment déterminer si les bébés sont conscients de leur environnement alors même qu'ils ne savent pas encore parler et sont incapables de communiquer leurs propres pensées ? Pour résoudre cette question complexe, les chercheurs ont utilisé une approche alternative consistant à déterminer si les marqueurs neuronaux de la conscience observés chez des adultes pouvaient être également présents chez le bébé. En effet, chez l'adulte, des recherches récentes montrent que le cerveau répond en deux étapes à la perception d'un évènement extérieur. Pendant les premières 200 à 300 millisecondes, le traitement perceptif est totalement non-conscient et s'accompagne d'une activité neuronale qui augmente de façon linéaire, c'est-à-dire avec une amplitude qui croit de manière constante en fonction de la durée de présentation des objets perçus. Puis, une seconde étape, plus tardive (après 300 ms), se caractérise par une réponse non-linéaire correspondant au seuil de la conscience. Seules les durées de présentation assez longues pour atteindre ce seuil donnent lieu à une réponse tardive et s'accompagnent d'une perception consciente. Cette réponse tardive et non-linéaire du cerveau est considérée comme un marqueur neuronal de la conscience.

Dans cette étude, la présence de ce marqueur de conscience a été testée sur 80 nourrissons âgés de 5, 12 et 15 mois. Pour ce faire, ils ont été invités à regarder des visages présentés plus ou moins longuement (donc sur des durées inférieures ou supérieures à leur seuil de perception), tandis que les réponses électriques de leur cerveau étaient enregistrées par électro-encéphalographie. Pour tous les groupes d'âge, les chercheurs ont observé la même réponse tardive et non-linéaire que chez les adultes, confirmant la présence de cette « signature neuronale de la conscience » chez les bébés. Toutefois, alors que cette réponse est enregistrée autour de 300 ms chez l'adulte, celle-ci est beaucoup plus tardive chez les bébés, ne s'établissant qu'après au moins une seconde chez les enfants les plus jeunes. Ces résultats révèlent que les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la conscience perceptive sont déjà présents très tôt chez les nourrissons. Mais ceux-ci sont relativement lents et subissent une accélération progressive au cours du développement.



Références :
Kouider, S., Stahlhut, C., Gelskov, S., Barbosa, L, de Gardelle, V., Dutat, M., Dehaene, S., & Dehaene-Lambertz, G. “A neural marker of perceptual consciousness in infants” («Un marqueur neuronal de la conscience perceptive chez les bébés »)
Science, 19 avril 2013.
Contacts :
Chercheur CNRS l Sid Kouider l T 00 45 50 21 11 75 (jusqu'au 21 avril 2013) et T 06 64 12 66 59 (à partir du 22 avril 2013) l sid.kouider@ens.fr

Presse CNRS l Laetitia Louis l T 01 44 96 51 37 l laetitia.louis@cnrs-dir.fr

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L’étonnant pouvoir du système perceptif humain à traiter les scènes d’interaction sociale
 
Dans une scène comportant plusieurs objets, le système visuel humain privilégie le traitement des corps humains. Mais comment le système visuel traite-t-il une scène dans laquelle plusieurs personnes sont présentes? Des chercheurs montrent que le traitement des groupes de personnes dépend de leur positionnement. En effet, le système visuel privilégie un couple de personnes qui se font face, comme si elles interagissaient, par rapport à deux personnes n'interagissant pas. Le positionnement relatif des individus dans une foule pourrait ainsi constituer un moyen puissant d'analyser la scène et de sélectionner les parties pertinentes, très probablement celles dans lesquelles un échange ou un événement social se produit. Cette étude a été publiée le 1er janvier 2017 dans la revue Psychological Science.

Tous les objets qui nous entourent n’ont pas les mêmes chances d’attirer notre attention.Le processus de sélection de notre système de vigilance visuel privilégie les entités dont la détection est la plus pertinente pour la vie, la reproduction et la survie de l’individu. Ces entités sont les animaux, parmi lesquels nos congénères sont détectés prioritairement. Ces dernières décennies, les chercheurs en sciences cognitives et en neurosciences ont rassemblé de nombreux résultats qui montrent que le corps et le visage humain présentent des caractéristiques spéciales pour notre cerveau. De ce fait, ils sont traités différemment et de façon plus efficace que n’importe quels autres objets de notre environnement. Mais comment ce système se comporte-t-il quand nous voyons deux personnes (ou plus) ensemble plutôt qu’une seule? Comment traitons-nous ces scènes complexes, qui impliquent de nombreux acteurs et qui sont plus proches des situations réelles que la perception d’une personne isolée?
 
Liuba Papeo à l’Institut des Sciences Cognitives Marc Jeannerod, en collaboration avec Salvador Soto-Faracao, professeur de neurosciences cognitives à l’université Pompeu Fabra de Barcelone et Timo Stein, professeur de psychologie à l’université d’Amsterdam, a développé un paradigme comportemental, basé sur le masquage du stimulus, afin de mesurer la propension des stimuli à accéder à l’attention et à la conscience.
 
Dans ce paradigme, les stimuli sont présentés au seuil de la conscience, c’est-à-dire de façon très peu visible, de sorte que le système échoue parfois à les traiter. L’idée derrière ce dispositif est que, dans des conditions de visibilité réduite, les stimuli privilégiés par le système d’attention visuelle humain seraient plus susceptibles que les autres de passer le seuil de la reconnaissance consciente. Dans cette optique, les chercheurs ont démontré que les scènes dans lesquelles deux personnes interagissent (dans lesquelles elles se font face) sont traitées plus efficacement que les scènes où ces mêmes personnes ne semblent pas interagir (étant positionnées dos à dos). De plus il y a préservation, dans des scénarios impliquant plusieurs personnes, du mode de traitement (appelé mode de traitement configuratif) qui permet une détection et une reconnaissance plus efficaces du corps et du visage d’un individu que le traitement d’autres objets mais à la condition que les personnes perçues interagissent (se font face).
 
Ces effets sont très rapides et automatiques. Cela suggère qu’ils reflètent un mécanisme de base qui organise la complexité de notre environnement et sélectionne les informations les plus pertinentes. Ce mécanisme est sensible à certains signaux, tels que la position relative de deux personnes (face à face ou dos à dos), qui sont souvent associés à des interactions sociales. Ces résultats contribuent donc à l’accumulation de données en neurosciences cognitives qui suggèrent que le système perceptif humain est configuré pour traiter les stimuli qui ont une valeur sociale et qui ont, de ce fait, une pertinence maximale pour notre vie quotidienne et notre survie.
 
Si l’on tient compte du nouveau phénomène visuel découvert par L. Papeo et ses collègues, on pourrait argumenter que même le plus peuplé des environnements, comme un concert de Bruce Springsteen ou la finale de la coupe du monde de football entre l’Italie et l’Allemagne, n’apparait pas à l’œil humain de manière homogène et uniforme. Les différentes positions des individus dans la foule peuvent être de puissants indices permettant de quadriller la scène et de sélectionner les portions importantes, c’est-à-dire celles dans lesquelles, fort probablement, un évènement ou une interaction sociale vient de survenir.
 

 
 

En savoir plus
* The Two-Body Inversion Effect. 
Papeo L, Stein T, Soto-Faraco S.
Psychol Sci. 2017 Jan 1:956797616685769. doi: 10.1177/0956797616685769
 



 Contacts chercheurs
* Liuba Papeo
 
Institut des sciences cognitives Marc Jeannerod 
CNRS UMR5304 - Université Lyon 1
67 boulevard Pinel
                                             BP 69675 
69675 Bron Cedex 


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Un complexe de cohésion pour protéger contre les rapprochements inappropriés d'extrémités d'ADN

La réparation des cassures de l'ADN, indispensable au maintien de la stabilité du génome, peut aussi générer de l'instabilité génétique si cette réparation joint deux extrémités d'ADN éloignées. Des chercheurs de l'Institut Gustave Roussy montrent que le complexe protéique de cohésion réprime la ligature de deux extrémités éloignées sans affecter la réparation des extrémités proches. Ces travaux sont publiés dans la revue Molecular Cell.


Le génome est continuellement soumis à des agressions aussi bien endogènes, liées à la production de radicaux libres par le métabolisme de la cellule ou les perturbations de la duplication de l’ADN, qu’exogènes induites par les radiations ou certaines molécules chimiques. Ces agressions génèrent des altérations de l’ADN qui peuvent être à l’origine de différentes pathologies telles que l’initiation et le développement tumoral. Les cassures affectant simultanément les 2 brins complémentaires de l’ADN (cassures double-brin: CDB) sont des lésions extrêmement toxiques qui peuvent générer des réarrangements génétiques. Cependant, certains processus physiologiques, tels que la méiose ou l'établissement de la diversité du répertoire immunitaire, tirent profit de la capacité des CDB à générer de la variabilité génétique. La régulation de la réparation doit donc autoriser le développement de cette diversité génétique contrôlée, tout en évitant l'instabilité génétique incontrôlée.
Dans les cellules humaines, la ligature d’extrémités double-brin non-homologues de l'ADN est un système prépondérant de réparation des CDB. Cependant ce mécanisme, bien qu’indispensable au maintien de la stabilité du génome, peut aussi être à double tranchant. En effet, si la ligature est effectuée entre deux extrémités éloignées, elle aboutit inexorablement à des réarrangements génétiques. Ce mécanisme est particulièrement dangereux dans le cas des CDB avec une seule extrémité d'ADN générée par les accidents de la réplication de l'ADN. La ligature de telles CDB implique donc obligatoirement des extrémités éloignées.
Lors de la réplication de l’ADN, les deux brins néo-synthétisés (chromatides-sœurs) sont maintenus liés ensemble par un complexe de protéines appelé le complexe de cohésion. Des chercheurs de l'Institut Gustave Roussy dévoilent un nouveau rôle pour le complexe de cohésion: la répression spécifique de la ligature de deux extrémités éloignées de l’ADN en restreignant la mobilité des chromatides sœurs. Cette activité du complexe de cohésion est prépondérante pendant la phase de réplication de l'ADN (phase S), qui est la phase à haut risque. Il est à souligner que la ligature d'extrémités proches n'est pas affectée (Figure 1). L'absence du complexe de cohésion pendant la phase S augmente la ligature d'extrémités éloignées générant une instabilité génétique accrue. En particulier, la ligature d'extrémités éloignées aboutit à la fusion de chromosomes (Figure 2) qui est accrue en présence d'un stress réplicatif.  Les fusions de chromosomes (chromosomes dicentriques) conduisent à des ségrégations aberrantes en mitose, avec pour conséquences un contenu chromosomique anormal dans les cellules filles. Ainsi, le complexe de cohésion contrôle le choix du partenaire utilisé pour la réparation, autorisant celle-ci en cas de dommages à l’ADN, mais limitant les risques inhérents d'instabilité génétique.

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