Des organoïdes de tissus adipeux humains développés pour traiter l’obésité

27 Sep 2023 | Par Inserm (Salle de presse) |
Physiopathologie, métabolisme, nutrition | Technologie pour la sante

In Vivo. L’utilisation d’agrégats cellulaires de tissu adipeux humain et d’un environnement matriciel adapté permet la génération d’organoïdes vascularisés de tissu adipeux beige. © Laboratoire Restore

Longtemps perçus comme inexistants chez l’humain, les tissus adipeux bruns et beiges jouent un rôle clé dans l’homéostasie énergétique de notre corps. Néanmoins, ils sont en faible quantité dans notre organisme et les observer in situ n’est pas aisé. Une équipe scientifique française1  de l’Inserm, de l’ESF, et de l’université Toulouse III – Paul Sabatier menée par le professeur Louis Casteilla (Institut Restore CNRS/EFS/Inserm/UT3), et l’équipe ELiA du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes (LAAS – CNRS) a développé un procédé unique afin de les générer en laboratoire sous forme d’organoïdes. Leur étude a été publiée dans Advanced Science le 21 septembre.

Si le gras n’a pas bonne presse, il reste néanmoins essentiel au bon fonctionnement de notre organisme. Depuis 2009 et la découverte de nouveaux types de tissus adipeux chez l’humain, bruns et beiges, les recherches biologiques dans ce domaine se sont accélérées. Le tissu adipeux blanc représente plus de 95% des masses graisseuses dans un corps. C’est lui qui participe à la régulation du métabolisme énergétique en stockant et en libérant l’énergie dont nous avons besoin pour vivre.
Le tissu adipeux brun a un rôle tout autre : il participe à la thermogénèse adaptive. Autrement dit, il permet de dissiper l’énergie stockée sous forme de chaleur et régule ainsi la température corporelle. Or, il a été constaté qu’il dysfonctionnait chez les patients atteints d’obésité mais aussi parfois durant le vieillissement. Il apparaît alors comme un objet d’études et une cible thérapeutique majeure.
Étant donné sa faible quantité dans l’organisme, stimuler la conversion des tissus adipeux blancs en tissus beiges, dont les propriétés sont très proches de celles des bruns, est la piste privilégiée des scientifiques. Jusqu’à maintenant, les modèle d’études in vitro étaient limités à des cultures cellulaires classiques en deux dimensions, dans des boîtes de Pétri, très loin de reproduire le contexte tri-dimensionnel et complexe du tissu in vivo. D’un autre côté, les modèles basés sur des animaux ne présentent pas la même physiologie de ces tissus que les humains.
La collaboration multidisciplinaire des équipes impliquées dans l’étude scientifique a permis le développement d’un procédé unique d’ingénierie tissulaire pour générer des organoïdes pré-vascularisés de tissu adipeux beige humain de dimensions variables. Les organoïdes sont de plus en plus utilisés dans la recherche médicale pour fabriquer des modèles capables de mimer la physiologie des tissus humains en reproduisant leur complexité structurelle et leur variété cellulaire. Ils peuvent servir aussi bien pour le développement des tests in vitro comme alternative à l’expérimentation animale que pour leur transplantation à des fins thérapeutiques.
Par la mise au point d’un microenvironnement biochimique et biomécanique approprié grâce à l’utilisation d’hydrogel et de facteurs de croissance inducteurs définis, les scientifiques ont mis au point un procédé d’ingénierie unique nécessaire à l’émergence d’organoïdes de tissus adipeux de taille millimétrique, comme de micro-tissus de taille centimétrique. Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de deux brevets.
1 Collaboration de l’institut Restore (CNRS/EFS/Inserm/UT3), du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes (LAAS-CNRS) et de l’institut de biologie de Valrose (iBV, CNRS/Inserm/Université côte d’azur).

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IA : mieux comprendre la prise de décision grâce aux neurones artificiels

19 Nov 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Image générée une IA générative spécialisée dans la création d’images, à partir de la description textuelle suivante : « activité variable dans un processeur en silicium qui ressemble à un réseau de neurones artificiels ».
Les décisions humaines prises en situation d’incertitude sont souvent imprévisibles, tout comme l’activité cérébrale qui leur est associée. Une équipe Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’École normale supérieure – Université PSL, vient de découvrir les bénéfices cachés de cette imprévisibilité. Ce travail, fondé sur des simulations de réseaux de neurones utilisés en intelligence artificielle, pourrait contribuer à une meilleure compréhension de certaines maladies psychiatriques dont les symptômes s’expriment en situation d’incertitude, comme les troubles obsessionnels compulsifs ou la schizophrénie par exemple. Les résultats viennent de paraître dans Science Advances.
Comment notre cerveau s’adapte-t-il à une situation imprévue ? S’il n’y a jamais été confronté auparavant et n’a pas de retour d’expérience pour favoriser un choix plutôt qu’un autre, comment parvient-il à prendre une décision ? Pour donner un exemple concret : que faire quand son métro ou son bus n’arrive pas et que les informations communiquées par oral ou sur les tableaux d’affichage sont vagues ? Vaut-il mieux attendre, essayer un autre itinéraire, marcher ? Avoir une capacité à s’adapter et à prendre des décisions face à des situations imprévues est indispensable dans notre vie quotidienne.
Valentin Wyart, directeur de recherche Inserm, et son équipe, cherchent à comprendre comment le cerveau s’adapte à ces situations imprévues qui surgissent au quotidien.
« De nombreux neuroscientifiques cherchent à identifier des circuits cérébraux spécifiques pour chaque fonction cognitive, et c’est le cas pour l’adaptation à l’incertitude, explique le chercheur. Mais cette approche ne tient compte ni de l’évolution du cerveau ni de son fonctionnement. Nous sommes donc partis sur une autre hypothèse, radicalement différente : la capacité d’adaptation de notre cerveau serait une conséquence naturelle de son fonctionnement. »
L’activité cérébrale est en effet connue pour être variable et sujette à des fluctuations inexpliquées lorsque nous vivons des expériences, se manifestant par des signaux électriques imprévisibles. En laboratoire, cela se traduit par une grande variabilité des réponses cérébrales lorsque qu’un même participant est exposé à plusieurs répétitions d’une même stimulation, comme une image ou un son par exemple.
« Nous avons imaginé que notre cerveau pourrait s’appuyer sur ces fluctuations d’activité pour se reconfigurer face à des situations nouvelles et imprévues », précise Valentin Wyart.
En d’autres termes, l’adaptation à l’incertitude ne s’appuierait pas sur un circuit cérébral dédié, et se ferait sans effort en tirant parti de l’activité variable de notre cerveau.
Pour tester cette hypothèse, l’équipe s’est tournée vers des outils d’intelligence artificielle, en l’occurrence des réseaux de neurones artificiels, inspirés par les réseaux de neurones de notre cerveau, et capables de simuler des processus cognitifs comme la mémoire, l’apprentissage, ou la prise de décision. Les chercheurs ont d’abord appris à ces réseaux de neurones artificiels à prendre des décisions dans des situations prévisibles. Certains de ces réseaux ne présentaient pas de variabilité et s’activaient toujours de la même manière dans les mêmes situations. D’autres, au contraire, avaient été modifiés par les chercheurs pour présenter une activité variable, comme celle du cerveau humain. L’équipe a ensuite exposé les deux types de réseaux de neurones à des situations nouvelles, comportant des sources d’incertitude auxquelles ils n’avaient jamais été exposés auparavant.
Les réseaux variables ont alors montré une capacité impressionnante pour s’adapter de façon presque optimale à des sources d’incertitude qu’ils n’avaient jamais rencontrées, là où les réseaux sans variabilité ont montré un comportement rigide et inadapté. Concrètement, les réseaux jouaient à une machine à sous dont ils avaient appris certaines des combinaisons gagnantes. Quand les chercheurs ont introduit des combinaisons nouvelles, les réseaux variables arrivaient à deviner lesquelles étaient gagnantes alors que les réseaux sans variabilité échouaient systématiquement.
Comment expliquer ce bénéfice caché de la variabilité cérébrale ? Une activité variable pourrait permettre aux réseaux de neurones de notre cerveau d’être flexibles et de se reconfigurer très rapidement à l’arrivée de nouvelles informations.

En plus d’ouvrir des perspectives intéressantes pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau humain, ces résultats pourraient aussi avoir des applications pratiques en intelligence artificielle, pour le développement de systèmes capables de s’adapter à des situations imprévues sans nécessiter de reprogrammation ni d’entraînement spécifique. En effet, des outils fondés sur l’IA que nous pourrions être amenés à utiliser dans le futur – comme un système de conduite autonome par exemple – doivent être capables de s’adapter à des situations pour lesquelles il n’ont pas été spécifiquement entraînés.

En outre, cette découverte incite à explorer la variabilité cérébrale et à mesurer son impact dans le cadre de certaines maladies psychiatriques qui ont un impact délétère sur la prise de décision en situation d’incertitude, comme les troubles obsessionnels compulsifs ou la schizophrénie par exemple.
« Nous sommes en train d’étudier la variabilité cérébrale chez des patients souffrant de ces maladies psychiatriques, mais aussi les neurotransmetteurs qui pourraient être impliqués dans la régulation de cette variabilité », conclut Valentin Wyart.

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Percée majeure dans le traitement de la maladie de Parkinson : une neuroprothèse permet de restaurer une marche fluide

06 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche. © CHUV
Des neuroscientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux en France, avec des chercheurs et neurochirurgiens suisses (EPFL/CHUV/UNIL), ont conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson, lui permettant de marcher avec fluidité, confiance et sans chute.
Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles de la marche résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.
C’est le cas d’Erwan Bézard, neuroscientifique à l’Inserm, et de son équipe à l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), dont le travail porte notamment sur la compréhension des mécanismes pathogéniques à l’origine de la maladie de Parkinson et sur le développement de stratégies pour rétablir la motricité dans différentes pathologies. Depuis plusieurs années, il collabore avec une équipe suisse dirigée les Pr Grégoire Courtine, neuroscientifique, et Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, spécialisés dans le développement de stratégies de neuromodulation de la moelle épinière.
En 2016, l’équipe franco-suisse avait par exemple déjà publié dans Nature des travaux montrant l’efficacité d’une interface cerveau-moelle épinière – dite « neuroprothèse » – pour restaurer le fonctionnement d’un membre paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Les résultats prometteurs avaient incités les scientifiques à poursuivre leurs efforts et laissaient espérer des effets bénéfiques dans la maladie de Parkinson avec un dispositif similaire.
 
Éviter les chutes et le freezing
Dans cette nouvelle étude, l’équipe a donc mis au point une neuroprothèse comparable pour pallier les chutes et le phénomène de freezing – quand les pieds restent collés au sol pendant la marche – parfois associé à la maladie de Parkinson.
Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, qui ciblent les régions du cerveau directement touchées par la perte des neurones producteurs de dopamine, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche, qui n’est a priori pas directement affectée par la maladie de Parkinson. Néanmoins, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est modifiée par la perte des neurones dopaminergiques.
S’appuyant sur leur expertise complémentaire, les équipes française et suisse ont pu développer et tester la neuroprothèse dans un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a non seulement permis d’atténuer les déficits locomoteurs, mais aussi de rétablir la capacité de marche dans ce modèle en diminuant les phénomènes de freezing.
« L’idée de développer une neuroprothèse stimulant électriquement la moelle épinière pour harmoniser la démarche et corriger les troubles locomoteurs de patients parkinsoniens est le fruit de plusieurs années de recherche sur le traitement de la paralysie due aux lésions médullaires », explique Erwan Bézard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (université de Bordeaux/CNRS).
« Des tentatives précédentes de stimulation de la moelle ont échoué car elles stimulaient en bloc les centres locomoteurs sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s’agit d’une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle en stimulant, avec une coordination spatiotemporelle, les différents groupes musculaires responsables de la marche », ajoutent Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch, codirecteurs de NeuroRestore, le centre de recherche installé en Suisse romande.
Ces résultats prometteurs ont permis d’ouvrir la voie à un développement clinique, pour tester le dispositif chez un patient.
 
Une amélioration grâce à la neuroprothèse
Un premier patient, âgé de 62 ans, et vivant avec la maladie depuis trois décennies, a ainsi été opéré il y a deux ans au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), à Lausanne. Au cours d’une intervention neurochirurgicale de précision, Marc, originaire de Bordeaux, a été équipé de cette nouvelle neuroprothèse, constituée d’un champ d’électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d’un générateur d’impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen.
Grâce à la programmation ciblée des stimulations de la moelle épinière qui s’adaptent en temps réel à ses mouvements, Marc a rapidement vu ses troubles de la marche s’estomper. Après une rééducation de quelques semaines avec la neuroprothèse, il a retrouvé une marche presque normale.
Cette neuroprothèse ouvre donc de nouvelles perspectives pour traiter les troubles de la marche dont souffrent de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité chez une seule personne, avec un implant qui doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.
Les scientifiques travaillent donc à la mise au point d’une version commerciale de la neuroprothèse[1] intégrant toutes les fonctionnalités indispensables pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients doivent également démarrer dès l’année prochaine[2].
« Notre ambition est de généraliser l’accès à cette technologie innovante afin d’améliorer significativement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent les chercheurs.
 
[1] En partenariat avec la compagnie ONWARD Medical, une entreprise installée en Suisse qui développera ces implants.
[2] Grâce à un don d’un million de dollars de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s research, le centre NeuroRestore va initier des essais cliniques sur six nouveaux patients dès l’année prochaine. Ces essais visent non seulement à valider la technologie développée en collaboration avec ONWARD, mais aussi à identifier les profils de patients les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie innovante. Fondée par l’acteur Michael J. Fox (Back to the future), lui-même atteint de la maladie de Parkinson, cette fondation est le principal donateur privé dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson.

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Des cellules immunitaires qui protègent des atteintes neurologiques post-AVC

03 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Le vieillissement accroît fortement les risques de survenue d’un AVC ischémique. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU Caen Normandie et de l’université de Caen Normandie s’est intéressée au rôle que pourraient jouer certaines cellules immunitaires, les macrophages associés au système nerveux central (CAMs), dans les atteintes neurologiques qui surviennent après un AVC. Leurs travaux montrent que ces cellules acquièrent au cours du vieillissement un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire déclenchée à la suite d’un AVC. Ces travaux, parus dans Nature Neuroscience, mettent en évidence l’importance de la présence de ces cellules à l’interface entre le sang et le cerveau dans le maintien de l’intégrité cérébrale.

Parmi les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le plus fréquent est l’AVC ischémique, qui résulte de l’obstruction d’une artère du cerveau par un caillot sanguin. L’âge est un facteur de risque majeur : à partir de 55 ans, pour 10 ans d’âge en plus, le risque d’AVC ischémique est multiplié par deux.
L’AVC ischémique est suivi de processus inflammatoires cérébraux susceptibles d’aggraver les lésions neurologiques. Les macrophages associés au système nerveux central (CAMs) sont des cellules immunitaires situées au sein de la barrière hémato-encéphalique[1], à l’interface entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral[2]. En temps normal, le rôle des CAMs est de surveiller leur environnement, de le nettoyer des débris et autres molécules provenant du parenchyme cérébral, ainsi que des molécules dérivées du sang qui passent la barrière hémato-encéphalique, et de signaler aux autres cellules immunitaires la présence de pathogènes. Peu étudiés jusqu’à présent, ils se trouvent pourtant dans une situation anatomique idéale pour détecter et réagir aux signaux inflammatoires provenant de l’extérieur et protéger le parenchyme cérébral.
Une équipe de recherche du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), menée par Marina Rubio, chercheuse Inserm, et Denis Vivien, professeur et praticien hospitalier à l’université de Caen et au CHU Caen Normandie et responsable du laboratoire,  s’est intéressée chez la souris et dans des tissus cérébraux humains à l’évolution du rôle des CAMs au cours du vieillissement et à leur implication potentielle dans la régulation de la réponse inflammatoire survenant dans le cerveau après un AVC ischémique.
Dans un premier temps, les scientifiques ont cherché à caractériser les évolutions du rôle des CAMs et de leur environnement biologique au cours du vieillissement. Ils ont ainsi pu observer que, si le nombre de CAMs ne fluctuait pas avec l’âge, leurs fonctions évoluaient ; une molécule spécifique apparaissait à leur surface : le récepteur MHC II, qui joue un rôle majeur dans la communication entre cellules immunitaires (par exemple pour coordonner la réponse immunitaire face à la présence d’un pathogène). Dans le même temps, la barrière hématoencéphalique, étanche dans les jeunes cerveaux, devenait, elle, plus poreuse, permettant alors le passage de certaines cellules immunitaires en provenance du sang vers le parenchyme cérébral.
« Ces observations suggèrent que les CAMs seraient capables d’adapter leur activité en fonction du stade de la vie, de l’état de santé de la personne et de la région du cerveau où ils se trouvent », précise Marina Rubio.
Ainsi, pour compenser l’augmentation de la porosité de la barrière hématoencéphalique avec l’âge, ils renforceraient leurs capacités de communication avec les autres cellules immunitaires en exprimant davantage le récepteur MHC II.
« À la suite d’un AVC ischémique, cela pourrait permettre de prévenir une réponse immunitaire trop importante qui aurait des conséquences neurologiques plus graves », ajoute la chercheuse.
L’équipe de recherche s’est ensuite intéressée à l’impact de ces changements fonctionnels sur la réponse immunitaire dans le parenchyme cérébral après un AVC ischémique. Pour ce faire, elle a comparé ce qu’il se produisait après un AVC dans un cerveau âgé normal de souris et ce qu’il se produisait en l’absence de CAMs ou lorsque leur récepteur MHC II était inhibé.

Dans ces deux derniers modèles, les chercheuses et les chercheurs ont pu observer que lors de la phase aiguë de l’AVC ischémique mais également dans les jours suivants, davantage de cellules immunitaires provenant du sang traversaient la barrière hémato-encéphalique, témoignant d’une perméabilité accrue de cette dernière, couplée à une réponse immunitaire exacerbée. Ce phénomène s’accompagnait d’une aggravation des atteintes neurologiques causées par l’AVC.

« Ces résultats suggèrent que les CAMs acquièrent, au cours du vieillissement, un rôle central dans l’orchestration du trafic des cellules immunitaires après un AVC ischémique, explique Denis Vivien. Grâce à leur capacité d’adaptation, ils assureraient un contrôle étroit continu de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de l’intensité de la réponse inflammatoire. »
Le récepteur MHC II porté par les CAMs semble être impliqué dans cette modulation ainsi que dans la limitation des atteintes neurologiques dues à l’AVC.
La suite des recherches pour cette équipe visera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le dialogue entre les CAMs et les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins cérébraux.
« L’objectif sera, à terme, d’identifier et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre de moduler la réponse immunitaire cérébrale de manière adaptée à chaque patient après un AVC », conclut Marina Rubio.
 
[1]La barrière hémato-encéphalique sépare les vaisseaux sanguins cérébraux du parenchyme cérébral. Elle joue un rôle de filtre fortement sélectif capable à la fois de laisser passer les nutriments essentiels pour le cerveau tout en protégeant le parenchyme des pathogènes, toxines ou hormones circulant dans le sang et susceptibles de réussir à sortir des vaisseaux.
[2]Le parenchyme cérébral est le tissu fonctionnel du cerveau directement impliqué dans les activités neuronales et la transmission de l’influx nerveux. Il est entouré par les espaces périvasculaires et les méninges où résident notamment les CAMs.

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