Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

16 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Cette image du cervelet d’une souris exprimant une protéine fluorescente dans les cellules de Purkinje exprimant les récepteurs à la dopamine D2. © Emmanuel Valjent, Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier).


Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.

« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.

« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.

Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.

 

[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

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Génétique : Les gènes sauteurs sous contrôle

*         PUBLIÉ LE : 18/04/2024 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Les éléments transposables, également connus sous le nom de « gènes sauteurs », sont des séquences d’ADN capables de se répliquer dans notre génome. Très abondants, répétés et dispersés, ils sont maintenus sous un contrôle très strict. Une cartographie inédite des L1, la famille de gènes sauteurs la plus active chez l’humain, apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes qui freinent leur expansion.

Un article à retrouver dans le magazine de l’Inserm n°60
Saviez-vous que 60 % de notre génome est composé de gènes dits « sauteurs » ? Ces gènes ont la capacité de se répliquer et de s’insérer à de nouvelles positions dans le génome. Comment ? Tout simplement parce qu’ils codent des enzymes capables de « couper-coller » ou de « copier-coller » l’ADN. Ce phénomène a toujours existé. On estime qu’une nouvelle copie de gène sauteur s’insère durablement dans le génome des humains toutes les 20 naissances. « Aujourd’hui, la plupart des gènes sauteurs qui se sont insérés au cours de l’évolution sont inactifs », précise Sophie Lanciano, chercheuse postdoctorale à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice, dans l’équipe de Gaël Cristofari, directeur de recherche Inserm. Autrement dit : ils ne sautent plus. Néanmoins, on imagine aisément que ce phénomène puisse mettre le désordre dans le génome. Car si l’insertion de ces séquences a souvent peu d’incidence sur le fonctionnement de l’organisme, elle peut avoir lieu dans des gènes ou à leur proximité, provoquant alors des pertes ou des gains de fonction. Elles constituent d’ailleurs un puissant moteur de l’évolution : c’est par un tel mécanisme que des fonctions essentielles, comme la formation du placenta chez les mammifères, sont apparues. Mais elles jouent également un rôle crucial dans le développement de certaines maladies, notamment le cancer, ou dans le vieillissement.
Parmi les gènes sauteurs, la famille des rétrotransposons LINE‑1 (L1) est particulièrement active chez l’humain. Ils représentent près de 20 % de notre génome. Comment savoir s’ils sont actifs ou non ? Il est connu que la méthylation, une modification chimique de l’ADN, peut bloquer leur activité de façon globale. Mais jusqu’à présent, il était impossible de savoir quelles copies sont méthylées ou non. Pour y remédier, l’équipe de Gaël Cristofari a mis au point une méthode de cartographie de la méthylation des L1. « Nous avons adapté une technique de séquençage visant à localiser les L1, que nous avons utilisée conjointement avec une technique de marquage de la méthylation, explique le chercheur. Cela nous permet d’identifier les bases méthylées et non méthylées de chacune des copies du génome. » Cette analyse a été réalisée dans une douzaine de types cellulaires différents, dont des cellules cancéreuses ou embryonnaires. C’est la première fois qu’une telle cartographie, qui plus est exhaustive, est réalisée.

Plusieurs verrous
Ces analyses ont donné lieu à plusieurs observations intéressantes, voire surprenantes : « Bien que très similaires entre eux, tous ces gènes sauteurs ne sont pas régulés de la même façon : il existe une forte hétérogénéité en fonction du type cellulaire considéré ou de la position du L1 », rapporte Sophie Lanciano, qui a mené ces travaux avec Claude Philippe, ingénieur dans l’équipe. Autre résultat important : « Ce n’est pas parce que les L1 ne sont pas méthylés qu’ils vont pour autant s’activer, poursuit la chercheuse. C’est un résultat étonnant car cela montre qu’il existe plusieurs mécanismes, plusieurs verrous, qui contrôlent leur activité. » Qu’il reste à découvrir. Ce sera l’un des prochains objectifs de l’équipe niçoise, ainsi que la compréhension de la dynamique de réactivation de ces gènes sauteurs. À terme, ces découvertes pourraient servir à des fins thérapeutiques, par exemple en réactivant des gènes sauteurs dans les tumeurs pour stimuler leur élimination par le système immunitaire.

Sophie Lanciano, postdoctorante, et Claude Philippe, ingénieur, travaillent dans l’équipe Rétrotransposons et plasticité du génome dirigée par Gaël Cristofari à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice (unité 1081 Inserm/Université Côte d’Azur).

Source : S. Lanciano et al. Locus-level L1 DNA methylation profiling reveals the epigenetic and transcriptional interplay between L1s and their integration sites. Cell Genomics, 14 février 2024 ; doi : 10.1016/j.xgen.2024.100498

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7 décembre 2015

IMMUNOLOGIE

Comment patrouillent les cellules dendritiques,
sentinelles du système immunitaire

Randonnée, coup de frein, marche rapide vers les lymphocytes T : ainsi pourrait se résumer la « vie » des cellules dendritiques et plus précisément la mise en place de l’immunité adaptative. Cette réaction du système immunitaire spécifiquement dirigée contre un ennemi apparaît comme l’une des pistes les plus prometteuses pour éliminer les cellules tumorales. Grâce aux travaux menés1 à l’Institut Curie par les équipes de Ana Maria Lennon-Duménil, directrice de recherche Inserm, et Matthieu Piel, directeur de recherche CNRS, et publiés dans Nature Cell Biology, les mécanismes de déplacement des cellules dendritiques sont mieux compris.

Confronté aux assauts extérieurs (virus ou bactérie), l’organisme se défend en activant son système immunitaire. Souvent comparé à une armée, ce dispositif très complexe est capable de mobiliser plusieurs types de cellules et de produire des molécules spécifiques pour défendre notre organisme.
Le système immunitaire dispose de deux lignes de défense. La première est l’immunité innée : dépourvue de mémoire, elle veille en permanence afin de détecter les cellules anormales, tumorales ou infectées par un virus. La deuxième, plus longue à mettre en place, est l’immunité adaptative, spécifiquement dirigée contre l’ennemi.
Pour déclencher cette réponse immunitaire adaptative, il faut tout d’abord repérer l’adversaire puis en isoler un fragment caractéristique, un antigène. Ce sont les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, qui assurent ce double rôle. Après avoir détecté une cellule potentiellement dangereuse, elles
Cellules dendritiques
l’ingèrent partiellement et la décomposent.
« Une chose est sûre. Les cellules dendritiques, souvent décrites comme les sentinelles de l’organisme ont besoin de se déplacer pour remplir leur fonction, explique Ana Maria Lennon-Duménil, directrice de recherche Inserm et chef de l’équipe Régulation spatio-temporelle de la
1 Les laboratoires français impliqués sont : le Laboratoire de physique théorique de la matière condensé (CNRS/UPMC), le laboratoire Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC) et le laboratoire Immunité et Cancer (Inserm/Institut Curie)
CONTACT PRESSE Catherine Goupillon-Senghor - 01 56 24 55 23 - 06 13 91 63 63 service.presse@curie.fr
© G. Faure-André et A-M. Lennon / Institut Curie
présentation des antigènes (Inserm/Institut Curie)2. Mais leur vitesse de déplacement varie en fonction de leur pérégrination et plus exactement de l’objectif de leur déplacement ».
Les cellules dendritiques entre promenade, accélération et freinage
Rapides ou lentes, les cellules dendritiques immatures sillonnent les tissus à la recherche d’intrus potentiellement dangereux pour l’organisme. Lorsqu’elles repèrent une bactérie, un parasite, un champignon ou un virus, elles s’arrêtent pour en ingérer un morceau. En possession d’un tel antigène, elles deviennent matures. Elles activent alors à leur surface des récepteurs qui vont leur permettre de trouver leur chemin vers les vaisseaux lymphatiques, jusqu'à leur objectif final : les lymphocytes T.
« Les cellules dendritiques apprennent aux lymphocytes T à reconnaître le danger pour qu’ils puissent l’éliminer », souligne Ana Maria Lennon-Duménil. « Cette phase essentielle au déclenchement de la réponse immunitaire repose sur les capacités migratoires des cellules dendritiques et surtout leur aptitude à varier leur vitesse », enchérit Matthieu Piel, directeur de recherche CNRS et chef de l’équipe Biologie cellulaire systémique de la polarité et de la division (CNRS/IPGG/Institut Curie)3.
Immatures, les cellules dendritiques oscillent entre accélération et freinage. Matures, elles se hâtent vers leur objectif final. Tout cela dans un environnement confiné, au milieu d’autres cellules. C’est là que les micro-objets développés par l’équipe du biophysicien de Matthieu Piel entrent en jeu : grâce à des micro-canaux qui reproduisent le confinement des cellules dans les tissus, Pablo Vargas, post-doctorant qui travaille avec les deux équipes, a pu étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces vitesses de migrations distinctes. « L’initiation des lymphocytes T nécessitent que les cellules dendritiques passent par trois modes de migrations caractérisées par trois modes d’assemblage différents de l’actine4, chacun régulé par l’action d’un complexe de protéines », explique le jeune chercheur. C’est en effet ce réseau de filaments extrêmement dynamique qui permet à la cellule de changer de forme, de se diviser, de se déplacer.
Le recours à des mécanismes d’assemblage de l’actine distincts donne à la cellule dendritique la « bonne » vitesse à chacune des étapes préliminaires à l’initiation des lymphocytes T, lorsqu’elle patrouille à la recherche des intrus, quand elle a besoin de freiner sa course pour les attaquer ou quand elle a besoin d’accélérer pour attaquer les intrus lors d’une nouvelle attaque
« Grâce à cet apprentissage, le « profil » de l’ennemi est gardé en mémoire. C’est ce que l’on appelle l’immunité adaptative », décrit Ana-Maria Lennon-Duménil. Face aux cellules tumorales, ce système de défense rencontre parfois des difficultés et échoue. Il est alors nécessaire de le stimuler pour qu’il agisse.La connaissance détaillée de l’ensemble des mécanismes en jeu devrait permettre la mise au point de nouvelles stratégies d’immunothérapie ou le renforcement de celles existantes.
2 Laboratoire Immunité et cancer dirigé par Sebastian Amigorena
3 Laboratoire Compartimentation et dynamique cellulaires dirigé par Bruno Goud.
4 L'actine est une protéine importante pour l'architecture et les mouvements cellulaires. Elle est présente dans toutes les cellules du corps.
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Lire aussi :
 Dossier "Immunothérapie" du Journal de l’Institut Curie
 Actualité Gros plan sur la patrouille des cellules dendritiques
 Actualité Quand une immunologiste rencontre un biophysicien... Succès garanti !
Voir les vidéos :
 Portrait du jeune chercheur Pablo Vargas  Un vaccin contre le cancer, c’est possible ?  immunothérapie, la révolution en marche
Références
Innate control of actin nucleation determines distinct migratory behaviors in dendritic cells
Pablo Vargas1,2, Paolo Maiuri2#, Marine Bretou1#, Pablo J. Sáez1, Paolo Pierobon1, Mathieu Maurin1, Mélanie Chabaud1, Danielle Lankar1, Dorian Obino1, Emmanuel Terriac2, Matthew Raab2, Hawa-Racine Thiam2, Thomas Brocker3, Susan M. Kitchen-Goosen4, Arthur S. Alberts4, Praveen Sunareni5, Sheng Xia5, Rong Li5, Raphael Voituriez6, Matthieu Piel2# and Ana-Maria Lennon- Duménil1#
Nature Cell Biology,7 décembre 2015, DOI 10.1038/ncb3284
1 Inserm U932, Institut Curie, 12, rue Lhomond, 75005, Paris, France
2 CNRS UMR144, Institut Curie, 12, rue Lhomond, 75005, Paris, France
3 Institute for Immunology, Ludwig-Maximilian University of Munich, 80336 Munich, Germany
4 Van Andel Research Institute, 333 Bostwick Ave N.E., Grand Rapids, MI, USA
5 Johns Hopkins University School of Medicine, 855 N. Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA
6 CNRS UMR 7600, 7CNRS FRE 3231, Université Pierre et Marie Curie, 4 Place Jussieu, 75005, Paris, France
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L’Institut Curie, en bref
L’Institut Curie, acteur de référence de la lutte contre le cancer, associe le premier centre de recherche français en cancérologie et un ensemble hospitalier de pointe référent pour la prise en charge des cancers du sein, des tumeurs pédiatriques et de celles de l’œil. Fondé en 1909 par Marie Curie, l’Institut Curie rassemble plus de 3 300 chercheurs, médecins et soignants autour de ses 3 missions : soins, recherche et enseignement. Fondation privée reconnue d’utilité publique habilitée à recevoir des dons et des legs, l’Institut Curie peut, grâce au soutien de ses donateurs, accélérer les découvertes et ainsi améliorer les traitements et la qualité de vie des malades.
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Qu’est-ce que le système immunitaire ? Comment fonctionne-t-il ?

Le système immunitaire dispose de deux lignes de défense. La première est l’immunité innée : dépourvue de mémoire, elle veille en permanence afin de détecter les cellules anormales, tumorales ou infectées par un virus. La deuxième, plus longue à mettre en place, est l’immunité adaptative, spécifiquement dirigée contre l’ennemi. Elle nécessite une phase "d’apprentissage" de 5 à 7 jours au cours de laquelle les lymphocytes T et B – et tout particulièrement les cellules-tueuses de l’organisme, les lymphocytes T CD8+ – apprennent à reconnaître la cible à éliminer.

Grâce à cet apprentissage, le "profil" de l’ennemi est gardé en mémoire et l’organisme est prompt à réagir lors d’une seconde rencontre. C’est donc au fil du temps que se développe une immunité adaptative performante, ce qui explique que les jeunes enfants soient particulièrement sensibles aux infections. Progressivement ils acquièrent une mémoire et donc la capacité de réagir aux agents infectieux. La vaccination se base sur cette capacité du système immunitaire à mémoriser un ennemi pour réagir rapidement en sa présence.
Un long processus d’apprentissage
Pour déclencher cette réponse immunitaire adaptative, il faut tout d’abord repérer l’adversaire puis en isoler un fragment caractéristique, un antigène. Ce sont les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire, qui assurent ce double rôle. Après avoir détecté une cellule potentiellement dangereuse, par exemple infectée par un virus, elles l’ingèrent partiellement et la décomposent.
C’est parmi ces "morceaux" que se trouve l’antigène qui servira à caractériser le virus et à être reconnus par le système immunitaire. Il s’agit généralement d’un fragment de protéine. L’antigène est ensuite véhiculé vers un compartiment cellulaire (réticulum endoplasmique), où il s’associe avec des molécules transporteuses (Complexe Majeur Histocomptabilité, CMH). Il est alors amené vers la surface des cellules dendritiques pour être présenter au système immunitaire. En possession de ce morceau caractéristique de l’intrus, les cellules dendritiques migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques, le quartier général du système immunitaire, où se trouvent les lymphocytes T.
L’antigène permet d’apprendre aux lymphocytes T à reconnaître l’ennemi qu’ils devront éliminer. La rencontre entre une cellule dendritique et un lymphocyte T, et la reconnaissance de l’antigène niché dans une molécule du CMH par le récepteur du lymphocyte T va entrainer la multiplication et l’activation des lymphocytes T. Ces derniers vont ainsi déclencher des hostilités ciblées afin de débarrasser l’organisme des bactéries, des cellules tumorales ou des cellules infectées par un virus.
Notre système immunitaire peut ainsi éliminer tout intrus étranger à notre organisme, puisque sa fonction première est de combattre les microbes (virus, bactéries...). Ce qu’il sait très bien faire : en 48 heures il est capable d’éliminer un virus sans aucune aide extérieure. En revanche, il rencontre parfois des difficultés et échoue. C’est notamment le cas avec les cellules tumorales.
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L’IRM à haut-champ au service de la psychiatrie

Améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de troubles psychiatriques grâce à des traitements plus ciblés, ou même prévenir l’apparition de ces pathologies représente un enjeu de santé publique majeur. C’est l’un des objectifs des chercheurs de NeuroSpin, le centre de recherche pour l’innovation en imagerie cérébrale du CEA, situé à Saclay, en région parisienne. NeuroSpin a la particularité d’héberger des équipes pluridisciplinaires autour d’imageurs à très haut champ magnétique, à la pointe des recherches en imagerie biomédicale. Pour comprendre comment psychiatres, infirmières, physiciens, neuroscientifiques, chercheurs en IA travaillent ensemble pour détecter des anomalies cérébrales « signatures » d’une pathologie, suivre leur évolution et ainsi déterminer le meilleur traitement possible pour les patients, nous sommes partis à leur rencontre.

PUBLIÉ LE 7 MARS 2022
       
Au plus près du fonctionnement du cerveau
En pénétrant dans la « galleria », le nom donné au hall d’entrée de NeuroSpin, l'œil du visiteur est tout de suite attiré par la courbe sinusoïdale qui orne le mur et dessine ses six arches. Six, comme le nombre d’IRM dont dispose ce centre de recherche pour l'innovation en imagerie cérébrale situé sur le site du CEA Paris-Saclay et rattaché à l’institut des sciences du vivant Frédéric Joliot. « Nous disposons de trois IRM précliniques (utilisés sur les animaux), et de trois IRM cliniques, à 3T, 7T et 11,7T ; ce dernier, issu du projet Iseult, est unique en son genre. Nous sommes désormais le centre le plus avancé techniquement au monde », précise Cyril Poupon, Directeur adjoint de l’Unité BAOBAB et coordinateur technique des Grands Instruments de NeuroSpin.



Ces machines à très haut champ, que ce soit l’IRM 7T ou bientôt l’IRM 11,7T permettent l’acquisition de données de neuroimagerie à très haute résolution. Combinées à la pluridisciplinarité des équipes présentes à NeuroSpin couvrant les domaines de la physique des très hauts champs magnétiques, de l’électronique, de l’informatique, du traitement de l’image, elles sont de véritables atouts pour approcher au plus près le fonctionnement du cerveau, qu’il soit « normal » ou atteint d’une pathologie. Parmi les pathologies étudiées, se retrouvent notamment les maladies psychiatriques que sont le trouble bipolaire, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique.

Mieux appréhender les maladies psychiatriques
Selon le Pr. Josselin Houenou, responsable de l’équipe Psychiatrie de l’unité Uniact à NeuroSpin, « l’objectif est de parvenir à mieux comprendre ces maladies, et, à partir de la compréhension que nous en apporte l’IRM, de développer de nouveaux traitements, pour prendre en charge plus précocement les patients et améliorer leur qualité de vie ».
« L’idée est simple, renchérit Edouard Duchesnay, directeur de recherche en machine learning appliqué à la neuroimagerie à NeuroSpin. Actuellement en psychiatrie, pour poser un diagnostic et déterminer une stratégie thérapeutique, on se fie à un entretien clinique. Ce que nous cherchons à développer, c’est l’équivalent d’un ‘thermomètre’ qui, en donnant une mesure quantitative et objective, va aider le praticien à poser un diagnostic ». Pouvoir faire des prédictions d’évolution aurait des bénéfices considérables pour le patient tout d’abord, d’après Edouard Duchesnay : « si on mettait de l’argent sur la table pour suivre des patients pendant plusieurs années, on pourrait être en mesure de déterminer ceux qui présenteraient le plus de risques de devenir psychotiques ».

Et cela s’applique également aux traitements, note Josselin Houenou : « Un exemple typique est le lithium que l’on donne aux patients bipolaires. Une petite moitié des patients n’est pas sensible à ce traitement, sans que nous puissions les identifier a priori. Nous procédons donc par essai-erreur, mais il faut attendre un ou deux ans avant de voir si le traitement est efficace ou pas, ce qui peut faire perdre autant de temps au patient si cela ne fonctionne pas ».


QUELQUES CHIFFRES SUR LES MALADIES PSYCHIATRIQUES
*         Le trouble bipolaire, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique touchent 0,5% de la population mondiale.
*         15% des patients souffrant de trouble bipolaire décèderont par suicide.
*         Moins de 25% des patients souffrant de schizophrénie travaillent en milieu « ouvert » (classique, non protégé).
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Une méthodologie bien établie
A partir de ces interrogations initiales, comment les équipes de NeuroSpin utilisent les outils à leur disposition pour y répondre ? Le centre accueille des patients sélectionnés par l’hôpital qui les suit dans leur parcours de soin, dans le cadre de protocoles de recherche bien définis et validés par les comités d’éthique nationaux.

Chaque patient vient passer quelques heures à NeuroSpin. A son arrivée, il est pris en charge par l’une des infirmières. Elles expliquent : « L’accueil des patients est primordial. Après avoir vérifié les consentements signés au préalable, nous leurs expliquons les différents examens qu’ils vont subir. Ils bénéficient ensuite d’un entretien médical avec un psychiatre au cours duquel sont vérifiées les contre-indications IRM. Puis nous commençons à réaliser les examens prévus par le protocole - cela peut être une prise de sang, une prise de tension. Avant la prise en charge en IRM, nous leurs donnons un pyjama jetable et nous veillons à ce qu’ils n’aient plus aucun objet métallique sur eux ».



L’acquisition d’images, qui dure environ une heure, se passe par la suite dans l’IRM 3T ou 7T, situés chacun dans un sas spécifique dont l’accès est réservé au personnel habilité et aux patients. Chantal Ginisty est l’une des manipulatrices-radio qui mènent ces acquisitions. Dans le cas des patients atteints de maladies psychiatriques, raconte-t-elle, « il y a quelques petites différences dans la prise en charge par rapport à des volontaires sains. Tout d’abord, le psychiatre est là tout le temps que dure l’examen afin de rassurer, si nécessaire, la personne dans l’IRM. Ensuite, nous faisons attention à ce qu’il y ait le moins possible de changements d’intervenants auprès du patient. Enfin, la perception du bruit pour ces patients peut être différente malgré les protections auditives mises en place, et nous sommes particulièrement attentifs s’ils s’en plaignent ». Elle complète : « nous faisons également attention aux mots que nous employons, certains peuvent en effet nous sembler rassurants (‘je vous vois via la caméra’, ‘je vous surveille’ [pour intervenir en cas de problème]), mais peuvent s’avérer stressants pour les malades. Généralement, nous faisons un point à propos de l’état psychologique du patient avec le médecin avant de commencer l’acquisition ». En dehors de cela, la séance d’IRM se déroule en suivant les mêmes étapes qu’avec un volontaire sain, et en veillant à une installation la plus confortable possible du patient dans l’IRM. « L’immobilité est en effet un des critères clés de réussite des acquisitions, appuie Chantal Ginisty, et un patient confortablement installé sera moins susceptible de bouger ».

Identifier des biomarqueurs pour le diagnostic
Après l’examen IRM, les chercheurs ont à leur disposition un grand nombre d’images à analyser, dans lesquelles ils vont chercher des anomalies ou des empreintes cérébrales, révélatrices du trouble psychiatrique. Il s’agit de rechercher des biomarqueurs spécifiques d’une pathologie que l’on confronte à des données d’imagerie existantes, comme l’explique Cyril Poupon :
« Pour identifier ces biomarqueurs en psychiatrie, nos recherches s’appuient sur l’identification de marqueurs présents dans les bases de données de neuroimagerie. Ces marqueurs sont de quatre ordres : anatomiques, microstructurels, fonctionnels ou métaboliques ».


Il détaille : « les marqueurs obtenus grâce à l’IRM anatomique relèvent généralement des mesures d’anomalies de la forme de certaines structures anatomiques macroscopiques comme celle du cortex cérébral dont on peut mesurer l’épaisseur ou les circonvolutions. Les marqueurs microstructurels, obtenus grâce à l’IRM de diffusion, donnent accès à la connectivité anatomique cérébrale, composée des diverses connexions qui relient les régions du cerveau et qui peuvent être altérées chez les patients atteints de troubles psychiatriques. En outre, l’IRM de diffusion sonde l’organisation microscopique des structures cérébrales. Au-delà des anomalies de forme, il peut aussi exister des anomalies dans la composition cellulaire de ces structures, qui ne se traduisent pas toujours par des modifications de la forme des structures macroscopiques. Les marqueurs fonctionnels sont quant à eux obtenus grâce à l’utilisation de l’IRM fonctionnelle qui mesure l’activité des régions cérébrales. L’activité de certaines régions peut être accrue ou diminuée par un trouble psychiatrique. Enfin, de nombreuses réactions biochimiques ont lieu au sein du cerveau et sont aujourd’hui explorées grâce à l’utilisation de l’IRM à très haut champ magnétique. Il est ainsi possible, par exemple, d’aller mesurer les concentrations de métabolites ou d'ions impliqués dans la neurotransmission ».
LES DIFFÉRENTS IRM À TRÈS HAUT CHAMP DE NEUROSPIN
NeuroSpin dispose de 6 imageurs IRM : trois IRM précliniques à 7, 11, 7 et 17,2 Tesla (l’unité de mesure des champs magnétiques) utilisés pour le petit animal et trois IRM cliniques à 3, 7 et 11,7 Tesla - en cours de mise en service. Ces très hauts champs magnétiques permettent d’atteindre une très grande résolution spatiale – le futur IRM clinique à 11,7 T vise une résolution d’environ 100 microns. Quant à l’IRM préclinique à 17,2 T, il permet l’acquisition d’images à une résolution de 25 microns, soit la taille d’un neurone. En France, dans le domaine clinique, il y a seulement 3 IRM à 7T, 200 IRM 3T sur environ 850 IRM au total (la majorité étant des IRM 1,5T).
Selon le spécialiste, « l’enjeu de la médecine du futur en neuroimagerie est d’accumuler à partir de l’ensemble de ces modalités innovantes et non-invasives, un maximum d’informations afin d’identifier et de mettre en place en amont les stratégies thérapeutiques les plus à même de ralentir ou gommer les traits pathologiques relevant de troubles psychiatriques observés en neuroimagerie ».


Comprendre le fonctionnement des traitements
Un autre volet des recherches menées à NeuroSpin s’intéresse au traitement, et en particulier à l’imagerie du lithium, largement utilisé dans le trouble bipolaire. Si on utilise principalement l’IRM pour imager les protons (noyaux des atomes d’hydrogène) de l’eau qui compose près de 80% de notre cerveau, on peut également détecter et imager en IRM d’autres espèces chimiques moins concentrées qu’elles soient endogènes, c’est-à-dire présentes naturellement dans le corps ou exogènes, administrées par voie orale ou intraveineuse. Le lithium possède un isotope stable, le lithium-7 (7Li), ayant des propriétés magnétiques spécifiques qui permettent de cartographier sa distribution dans le cerveau, à condition de développer et d’utiliser des antennes dédiées. L’IRM du lithium vise à mieux comprendre le mode d’action méconnu des sels de lithium sur le cerveau des patients bipolaires. D’après Fawzi Boumezbeur, chercheur spécialiste en spectroscopie et imagerie hétéronucléaire, l’intérêt de ce type d’imagerie est de déterminer « si le lithium rentre vraiment dans le cerveau et à quelle concentration. Nous avons ainsi constaté que le lithium ne se distribue pas de manière homogène dans le cerveau, ce qui voudrait dire qu’il y a un mécanisme actif qui conduit à cette hétérogénéité ». Par ailleurs, ajoute-t-il, « nous utilisons aussi l’imagerie du lithium pour déterminer pourquoi dans certains cas ce traitement ne fonctionne pas. Nous avons mené une étude sur une trentaine de patients bipolaires, avec l’IRM 7T, dans le but de comparer un patient qui prend du lithium et qui est sensible au traitement avec un autre patient qui suit le même traitement avec moins de succès et voir si la concentration ou la distribution du lithium était différente. Pour l’instant, nous n’avons pas encore de réponse mais l’idée est d’étendre l’étude à une plus grande cohorte de patients afin de gagner en puissance statistique et tester nos hypothèses ». Car, « malheureusement, une autre spécificité de ces maladies psychiatriques est l’extrême variabilité des parcours des individus, des symptômes, etc. 30 patients ne permettent pas de capturer toute la variabilité dans ces populations ».


Anticiper les risques avec l’IA
C’est là qu’intervient Edouard Duchesnay. Sur ses ordinateurs, et grâce à son expertise dans la gestion et l’agrégation de données sur des centaines de sujets, il est capable de faire de l’imagerie des populations, et de tirer des informations de cette multitude de données grâce à des modèles d’intelligence artificielle (IA). Le principe est d’analyser un très grand nombre de données d’imagerie issues de larges cohortes, d’une centaine à quelques milliers d’individus, grâce à des algorithmes et de parvenir à identifier des biomarqueurs prédisant l’évolution ou non vers la maladie ou la bonne réponse à un traitement. « L’imagerie cérébrale est un reflet de tout ce qui s’est passé dans le cerveau et on utilise l’intelligence artificielle pour essayer de faire un outil pronostic de l’évolution clinique. Ainsi, des mutations génétiques, un stress chronique ou encore une exposition répétée au stress, au cannabis ou à l’alcool créeront des microatrophies dans le cerveau, non visibles à l’œil humain, visibles sur une IRM classique. Ce sont autant de facteurs de risques qui formeront au final une signature globale que l’IA sera capable de repérer et qui prédira, avec un certain niveau d’incertitude, l’évolution ou non vers la pathologie. Aujourd’hui, les algorithmes peuvent prédire avec une précision de 75-80 % la transition psychotique parmi de jeunes adultes à risque, ce qui est largement au-dessus du hasard qui est à 50 %. C’est donc un fort enjeu de santé publique », indique-t-il.

Concrètement, quel est le principe ? Une image (qui correspond à un sujet) est divisée en voxels (l’équivalent 3D du pixel en 2D). Pour chaque image, il y a environ 300 000 voxels à multiplier par le nombre de sujets, de quelques dizaines à quelques milliers, selon la taille de la cohorte. L’algorithme d’IA apprend à prédire l’évolution clinique à partir des images cérébrales. Ces algorithmes peuvent aussi découvrir que chaque catégorie clinique (schizophrénie, trouble bipolaire, etc.) est en réalité, constituée de sous-groupes différents qui nécessitent une stratégie thérapeutique spécifique.
« Tout le défi, ensuite, sera d’éviter le surapprentissage, c’est-à-dire d’éviter d’apprendre un détail qui est corrélé à ce qu’on veut prédire, sans que cela corresponde à un réel lien de causalité », conclut Edouard Duchesnay.

Si l’IA peut prédire l’évolution vers une pathologie, elle pourrait aussi prédire l’efficacité du traitement au lithium évoqué ci-dessus. C’est l’objectif du projet européen R-Link sur lequel Edouard Duchesnay travaille avec Fawzi Boumezbeur et Josselin Houenou. Lancé en 2021, cet essai clinique vise à suivre 300 patients bipolaires, qui passeront un examen IRM et auront une évaluation clinique et génétique avant d’être mis sous traitement (soit parce qu’ils viennent d’être diagnostiqués, soit parce qu’ils ont pris du lithium et l’ont arrêté, soit parce qu’ils prenaient un autre traitement). « Après cela, ils prendront leur traitement au lithium puis passeront à nouveau une IRM trois mois après, et seront ensuite suivis pendant deux ans, mentionne Edouard Duchesnay. La question à laquelle on veut répondre est : est-ce qu’on peut trouver des marqueurs pronostics de la réponse au lithium, avant le traitement ou pendant les trois premiers mois du traitement ». Et cela pour, à terme, « pouvoir prédire chez qui le lithium fonctionnera ou non », souligne Josselin Houenou.

Développer de nouveaux traitements
A plus petite échelle, l’IRM, en identifiant des dysfonctionnements cérébraux chez les patients atteints de maladies psychiatriques, peut aussi être à la source de nouveaux traitements. « Nous allons lancer courant 2022, à NeuroSpin, un essai clinique pour les malades bipolaires, qui va utiliser le  "neuro feedback" en IRM fonctionnelle », annonce Josselin Houenou. Cette méthode nous a permis d’identifier des réseaux qui fonctionnent de manière anormale chez ces patients, en particulier lorsqu’ils doivent réguler leurs émotions. Les sujets passeront une IRM fonctionnelle dans l’imageur 3T pendant laquelle ils regarderont des scènes chargées émotionnellement. On observera l’activité dans leur réseau de régulation des émotions, et on leur demandera de visualiser à nouveau les scènes en leur projetant en direct et en parallèle l’activité de leur réseau de régulation des émotions, pour qu’ils essaient de les réguler en direct ». Un véritable défi technologique, qui n’est possible que grâce à l’expertise en développement de séquences IRM des méthodologistes de NeuroSpin. Ce neuro feedback vise les symptômes dépressifs anxieux qui restent, malgré la prise de médicaments, très handicapants et favorisent les rechutes. « C’est le premier exemple de traitement développé grâce à l’imagerie cérébrale, stipule Josselin Houenou. Il est assez lourd puisqu’il nécessite 4 passages dans l’IRM, ce n’est donc pas un traitement qui, s’il fonctionne, sera accessible à tout le monde, mais on voudrait pouvoir faire la même chose en utilisant une technique plus légère que l’IRM comme l’électroencéphalographie ou la magnétoencéphalographie ».

A terme, l’objectif poursuivi par la combinaison de toutes ces approches est le développement d’une médecine innovante et personnalisée basée sur l’analyse et l’exploitation de grandes bases de données de neuroimagerie.

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