Radioactivité : faibles doses, fortes doses, sommes-nous tous égaux ?
22 mars 2011

L’accident de la centrale de Fukushima au Japon a suscité de nombreuses questions sur les effets des diverses doses de radiooactivité pour la population. A quelle quantité de radioactivité sommes-nous quotidiennement exposés, quels sont les effets de faibles doses pour la santé et sommes-nous tous égaux au plan biologique ?
Informations complémentaires

La radioactivité : un dossier d’information du CEA

Les réponses de Nicolas Foray, chercheur au sein du groupe de radiobiologie de l’Unité Inserm 836 (Grenoble).
 
Quelles sont les principales sources de radioactivité auxquelles nous sommes habituellement exposés ?

Pour la population générale, les deux principales sources d’irradiation sont la radioactivité naturelle et l’irradiation d’origine médicale (mammographies, scanners, radiodiagnostic…). Alors que la première a une contribution d’environ 45 %, la seconde (environ 25 %) a doublé en 10 ans et pourrait, pour certains individus dépasser la radioactivité naturelle. Notons cependant que la radioactivité naturelle (environ 2,4 mSv/an en France) varie significativement avec le lieu. Elle peut notamment atteindre plus de 20 mSv/an dans l’Etat du Kerala en Inde où l’incidence moyenne de cancers n’est pas significativement différente du reste du monde. Suivant les publications, la radioactivité naturelle peut prendre en compte les radiations qui proviennent de l’espace (rayonnement cosmique issu du soleil et des étoiles) et l’irradiation dite interne (radioactivité naturellement émise par notre corps). Par exemple, un homme de 80 kg émet environ 8000 particules par seconde (8000 Bq). On trouve la même valeur pour 1 kg de granit.
 
Effets pour la santé : une question de dose(s)
La radioprotection est basée sur 2 grandeurs majeures :
- l’activité émise (nombre de désintégrations par seconde ou Becquerels (Bq)
- la dose (énergie absorbée par kg de matière exprimée en Joules/kg ou Gray (Gy)
Afin de différencier la dose reçue selon la nature des particules émises, l’organe cible et la surface touchée, on parle pour les effets chez l’homme d’équivalent de dose ou dose efficace, exprimé en Sievert (Sv).
Quelques ordres de grandeur utiles :
Radioactivité naturelle : 1-20 mSv par an (des pics à 40 mSv ont été reportés en Iran)
Une radiographie du bras : 0,1 à 1 mSv en quelques minutes
Une mammographie : 1 à 4 mSv en quelques minutes
Un scanner du thorax : 10-20 mSv en quelques minutes
Une session de radiothérapie : 2 Sv en quelques minutes à la tumeur (une radiothérapie est faite de plusieurs sessions espacées de 24 h)
En dehors de la radioactivité naturelle et de toute irradiation d’origine médicale, la limite individuelle pour le grand public (hors travail) est de 1 mSv/an (corps entier), 15 mSv/an pour le cristallin et 50 mSv/an pour chaque cm2 de peau.

Quels sont les effets d’une irradiation au plan biologique ?

Une irradiation produit des dégâts sur l’ADN des cellules. Ils peuvent n’avoir aucun effet s’ils sont réparés fidèlement, mener à la mort cellulaire et perturber la fonction de l’organe touché (toxicité) s’ils ne sont pas réparés ou initier un phénomène de cancérogénèse en cas de mauvaise réparation. La vitesse et l’intensité de la réponse dépendent de nombreux facteurs comme la dose, la nature du rayonnement, l’organe irradié et la susceptibilité individuelle.
Dans le cas d’une irradiation sur le corps entier, la dose létale moyenne est de 5 Gy pour l’homme. Pour des doses croissantees, supérieures à 1-2 Gy, le syndrome d’irradiation aigüe se traduit principalement pour les plus fortes doses par, successivement une altération de la composition sanguine, un dérèglement gastro-intestinal et des troubles neurologiques.
En deçà de 1 Gy, les manifestations de toxicité sont plus rares mais on peut observer une baisse temporaire des globules rouges, de la fertilité et de l’immunité.
Par contre, l’effet cancérogène prédomine. La survenue des cancers dépend de la dose mais aussi de la biologie de l’organe. Globalement, plus les cellules de cet organe se renouvellent rapidement de façon naturelle, plus la survenue du cancer est rapide. Les cancers radioinduits les plus fréquents sont les leucémies et les cancers de la thyroïde chez l’enfant (notamment dûs à l’iode radioactif).

Existe-t-il une dose-seuil en dessous de laquelle il n’y a pas de risque ?
La toxicité pour les cellules irradiées à faibles doses (notamment inférieures à 0,1 Gy) est mal connue. En effet, pour des raisons statistiques, plus la dose est faible, plus les effets sont difficiles à mettre en évidence. Il faut compenser les contraintes statistiques par des analyses à plus grande échelle et celles-ci sont plus difficiles à mettre en place. Globalement, l’histoire des catastrophes nucléaires a permis de définir un seuil de 100 à 200 mGy, au-delà duquel on considère que le risque de cancer radioinduit existe. Que se passe-t-il à des doses inférieures à ce seuil ? Les travaux de recherche expérimentale sur les cellules de modèles animaux prédominent mais l’extrapolation à l’homme devient de moins en moins admise. L’épidémiologie humaine reste limitée par l’étude de rares accidents (Tchernobyl) ou événements (Hiroshima, Nagasaki) de nature très différente pour permettre une généralisation satisfaisante. Par contre, l’étude des faibles doses sur les cellules humaines a révélé des phénomènes non-linéaires inattendus comme par exemple des taux de mort cellulaires aussi élevés à 0,1 Gy qu’à 1 Gy. Ces études ont surtout montré que le facteur individuel peut changer drastiquement la réponse toxique et de cancérogénèse à une irradiation à faible dose.
Faut-il considérer le risque de cancers radioinduits dans l’intervalle 0-100 mSv comme proportionnel à la dose (modèle linéaire sans seuil) ou au contraire comme négligeable (modèle non linéaire avec seuil) ? Un débat s’est engagé entre scientifiques…

Sommes-nous tous égaux face aux radiations ?
L’identification puis la prise en compte du facteur individuel sera l’un des enjeux majeurs de la radiobiologie de demain. Alors qu’elle avait déjà été évoquée par les pionniers de l’atome au début du XXème siècle, l’usage de traitements anti-cancer standardisés a un peu fait oublier l’évidence expérimentale et clinique que « nous ne sommes pas égaux face aux radiations ». L’étude des complications survenues après radiothérapie a notamment montré qu’il existait des individus dits « radiosensibles » et d’autres présentant à l’inverse un seuil de tolérance plus élevé que la moyenne. A dose égale, le nombre de cellules détruites sera donc plus important chez certaines personnes et les effets plus rapides et intenses. En particulier, des cassures double-brin de l’ADN produites par les radiaitons peuvent être toutes réparées au bout de 24 h chez un individu considéré comme "radiorésistant" alors que des patients présentant des complications se distinguent par l’absence de réparation de quelques-unes.
Les règles de la radioprotection proposées par la Commission Internationale de Protection Radiologique (CIPR) ne tiennent pas encore compte de la susceptibilité individuelle aux radiations alors que celle-ci peut constituer un facteur plus important que le type de radiation ou l’organe irradié. Les marqueurs et les tests ne sont toutefois pas encore assez puissants pour détecter les différences inter-individuelles à ce jour ; les progrès technologiques de génomique et d’analyse de masse ainsi que le développement des recherches sur les effets biologiques des faibles doses de radiation feront sans nulle doute changer cette position dans les années à venir mais posera de nombreux problèmes pratiques et éthiques.

Peut-on se protéger d’une contamination par des particules radioactives ?
Il existe deux types d’exposition aux radiations :
- une irradiation externe produit par un irradiateur ou une source de radioactivité qui irradie de l’extérieur le corps entier ou un organe,
- une contamination interne qui, à travers la peau (cutanée, transcutanée), les poumons (par inhalation) ou les aliments (par ingestion) apporte dans le corps la source d’irradiation (dans ce cas un radionucléide).
La protection dépendra donc du type d’exposition et du type de radiation mais c’est la règle D.A.T.E qui est le plus évoquée
- Distance : le rayonnement diminue avec l’inverse du carré de la distance homme-source (difficilement applicable pour une contamination interne)
- Activité : réduire l’activité de la source notamment par des dilutions (notamment applicable pour une contamination interne)
- Temps : minimiser le temps d’exposition (voir plus haut)
- Ecran : dans le cas d’une irradiation externe, des protections dans différents matériaux dépendant du type de radiation peuvent être utilisés (plomb, béton, etc…). Notons cependant qu’un rayonnement secondaire peut être émis par l’écran lui-même (exemple des astronautes dans leur vaisseau spatial) et représenter une source d’irradiation non négligeable.
En plus de cette règle facile à retenir, notons des mesures à prendre spécifiques de certaines sources d’irradiation :
- pour le radon, aérer régulièrement les pièces
- pour l’iode radioactif, saturer la thyroïde par des pastilles d’iodure de potassium mais seulement après émission d’un message national (saturer sans contamination ou trop tardivement est inefficace et peut être dangereux).
Des substances dites "radioprotectrices" peuvent être utilisés dans le cadre d’une radiothérapie anti-cancéreuse pour mieux protéger les tissus sains et limiter les complications. Elles consistent à réduire le stress oxydatif induit par les radiations mais ne sont toutefois pas adaptées à tous les cas de patients ou de traitements et doivent être utilisées seulement dans un cadre médical précis.

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Troubles obsessionnels compulsifs

Les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) sont des comportements répétitifs et irraisonnés mais irrépressibles qui touchent le plus souvent des sujets jeunes, voire des enfants. Des traitements médicamenteux et les thérapies cognitivo-comportementales permettent de soulager certains patients. D’autres solutions thérapeutiques, comme la stimulation cérébrale profonde ou la chirurgie dite lésionnelle, sont à l’étude pour les cas les plus sévères. Les progrès en imagerie médicale et le développement de modèles animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes des TOC au cours des dernières années.
Dossier réalisé avec la collaboration du Pr Antoine Pelissolo (UPMC - CNRS USR 3246, service de psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) et du Dr Luc Mallet (UPMC - Inserm UMRS 975 - CNRS UMR 7225, Institut du cerveau et de la moelle épinière- ICM, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) - Avril 2012.
Des obsessions irraisonnées et des comportements irrépressibles

Se laver les mains de façon répétée, vérifier sans cesse que la machine à café est bien éteinte ou encore remettre systématiquement les objets à leur place relèvent de ces comportements appelés troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Les personnes qui souffrent de TOC sont obsédées par la propreté, l'ordre, la symétrie ou sont envahies de doutes et de peurs irrationnels. Pour réduire leur anxiété, elles effectuent des rituels de rangement, de lavage ou de vérification durant plusieurs heures chaque jour dans les cas graves.

Les obsessions typiques sont la propreté, les germes et la contamination, la peur de commettre des actes d'impulsions violentes ou agressives ou encore le sentiment de se sentir excessivement responsable de la sécurité d'autrui. Il s’agit d’une véritable maladie, très handicapante au quotidien, pouvant même empêcher une vie sociale ou professionnelle normale. La personne perd le sens des priorités, même si elle a conscience que ses obsessions proviennent de sa propre activité mentale.
La maladie touche le plus souvent des sujets jeunes, voire des enfants. La plupart des obsessions et compulsions sont les mêmes que chez les adultes. Chez l’enfant, les compulsions impliquent le plus souvent la famille. Ils peuvent, par exemple, insister pour que leur linge soit lavé de nombreuses fois, vérifier de façon répétée leur travail ou se mettre en colère face au désordre d’autres membres de la famille.

Quelle fréquence parmi la population ?
Les TOC touchent environ 2 % de la population (1). Il s’agit ainsi de la 4e pathologie psychiatrique la plus fréquente après les troubles phobiques, les addictions et les troubles dépressifs. Le début du trouble est le plus souvent précoce et son évolution est chronique : environ 65 % des cas débutent avant l'âge de 25 ans et 15 % après 35 ans. Il peut survenir dès la petite enfance avec une prévalence allant jusqu’à 3,6 % avant 18 ans (2).

Des mécanismes propres et communs à d’autres maladies psychiatriques
Les progrès en imagerie médicale ou encore le développement de modèles animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la maladie au cours des dernières années. Les scientifiques ont identifiéplusieurs circuits cérébraux perturbés, notamment les ganglions de la base impliqués dans le comportement et la motricité, ou encore le cortex cingulaire antérieur et le cortex orbito-frontal, davantage impliqués dans la gestion des émotions. Les malades présentent une hyperactivité au niveau de ces zones qui pourrait s’expliquer par l’action de certains neuromédiateurs comme la sérotonine, la dopamine ou encore la vasopressine.
Le dysfonctionnement des structures impliquées dans les émotions est retrouvé dans d’autres maladies psychiatriques. Cela pourrait expliquer en partie le fait que la maladie est souvent associée à d’autres troubles psychiatriques : dépression, trouble anxieux ou encore phobie sociale. En revanche, la perturbation des ganglions de la base est spécifique aux troubles obsessionnels compulsifset pourrait expliquer les problèmes de contrôle de l’action chez ces patients.
Par ailleurs, les études familiales ont montré l’influence de facteurs génétiques dans l’émergence de la maladie, même si leur rôle reste mal défini (1).

Quels traitements pour quels patients ?
En cas d’angoisse et/ou de handicap lié aux troubles, la maladie doit être prise en charge. Les traitements de référence chez l’adulte et l’enfant sont les antidépresseurs (inhibiteurs de recapture de la sérotonine en première intention) et la thérapie cognitivo-comportementale (séances individuelles ou familiales, hebdomadaires ou quotidiennes en fonction de la sévérité) ou l’association des deux. Les antipsychotiques qui ciblent la dopamine peuvent également être utiles. Ces traitements permettent d’améliorer nettement deux tiers des patients et d’en guérir environ 20 % (1).
De nombreux patients restent donc réfractaires à la prise en charge. On parle alors de troubles obsessionnels compulsifs résistants. Pour ces derniers, des techniques chirurgicales ou de stimulation cérébrale peuvent être proposées au cas par cas.

Vers un nouveau mode de prise en charge des TOC résistants
Les traitements médicamenteux actuels ne sont pas satisfaisants pour deux raisons, ils ne ciblent pas des mécanismes spécifiques de la maladie et laissent de nombreux patients en échec thérapeutique. A ce titre, de nouvelles techniques font peu à peu leur chemin.
La chirurgie lésionnelle est pratiquée au cas par cas chez les sujets les plus sévères. Elle consiste actuellement à léser légèrement une zone du cerveau impliquée dans le TOC à l’aide de rayons gamma, sans ouverture de la boîte crânienne. Le taux de réponse varie de 50 % à 67 % mais l’incertitude plane sur le choix des zones à cibler (1). En outre, ces lésions sont irréversibles et la technique est donc éthiquement discutable. Elle pourrait être rapidement abandonnée au profit de la stimulation cérébrale profonde ou la stimulation magnétique transcrânienne qui sont réversibles, et être réservée aux cas exceptionnels de patients justifiant une intervention et présentant une contre-indication à ces dernières techniques.

La stimulation cérébrale profonde est actuellement évaluée chez les patients les plus atteints. Elle a déjà fait ses preuves dans le traitement de la maladie de Parkinson ou encore de l’épilepsie et les complications sont relativement rares. Elle consiste à implanter des électrodes dans le cerveau et à envoyer de façon chronique des impulsions électriques permettant de moduler l’activité de certaines zones impliquées dans la production des comportements. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur implanté sous la peau et les paramètres de stimulation (fréquence, voltage, durée d’impulsion) sont ajustés par le médecin à l’aide d’un programmateur externe.
Une étude française parue en 2008 (3) montre qu’après trois mois de stimulation, deux tiers des patients répondent au traitement avec la disparition de plus d’un quart des symptômes et le retour à un fonctionnement global satisfaisant. Les auteurs ont par ailleurs constaté que certains dysfonctionnements étaient prédictifs de la réponse à ce traitement (4).


Repérage de points anatomiques de référence sur la tête d'un sujet, en préparation d'une séance robotisée de stimulation magnétique transcrânienne (TMS).
Trois études sont en cours en France pour identifier les meilleures cibles à stimuler, évaluer le bénéfice de cette technique versus placebo ou encore le coût de cette prise en charge par rapport aux coûts de la maladie. Il s’agit des études PRESTOC2, UNIBIL et STOC2. Cette dernière compare la stimulation du striatum ventral ou du noyau sous-thalamique chez une trentaine de patients.
La stimulation magnétique transcrânienne est également en cours d’évaluation. Elle est moins invasive puisqu’elle ne nécessite pas l’implantation d’électrodes et repose sur l’application d’un champ magnétique dirigé vers certaines zones du cerveau impliquées dans la maladie.
Cette technique est utilisée depuis plus de 10 ans dans la dépression et montre des résultats préliminaires positifs dans les TOC. Une étude est en cours chez 40 patients versus placebo pour une durée de trois ans.

Les autres champs de la recherche
Mécanismes de la maladie
La recherche se poursuit pour tenter de clarifier les dysfonctionnements à l’origine de la maladie. Des travaux ont récemment mis en avant l’implication probable de facteurs auto-immuns dans certaines formes précoces de la maladie. Des auto-anticorps seraient dirigés contre les ganglions de la base, siège de la motricité et du comportement, entraînant des dysfonctionnements neuronaux. Ce phénomène serait concomitant à des infections, par exemple à streptocoque chez l’enfant, qui dérégleraient le système immunitaire (5).
Suivi des patients atteints de TOC
Les experts cherchent par ailleurs à mieux connaître le devenir des patients atteints de troubles obsessionnels compulsifs, notamment grâce à des études de cohortes. Une étude longitudinale démarre ainsi dans quatre centres français dont l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Cette étude, dite RADAR, permettra de suivre 200 patients pendant trois ans afin de récupérer des données sur l’évolution de la maladie, les facteurs de risque, les comorbidités, les complications, les traitements mis en œuvre, etc.

Notes
(1) Haute Autorité de Santé, Rapport 2004 "Troubles obsessionnels compulsifs résistants : prise en charge et place de la neurochirurgie fonctionnelle"
(2) Association AFTOC
(3) Mallet et coll. Subthalamic Nucleus Stimulation in Severe Obsessive Compulsive Disorder. New England Journal of Medicine, Volume 359, Issue 20: November 13, 2008
(4) Welter et coll. Basal ganglia dysfunction in OCD: subthalamic neuronal activity correlates with symptoms severity and predicts high-frequency stimulation efficacy. Translational Psychiatry (2011) 1, e5 (groupe Nature)
(5) Nicholson TR et coll. Prevalence of anti-basal ganglia antibodies in adult obsessive−compulsive disorder: cross-sectional study. Br J Psychiatry. 2012 Jan 26.

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Neurofibromatose : comment la protéine Nf1 impacte les processus de mémorisation

Des chercheurs du Centre de biophysique moléculaire d’Orléans (CNRS) en collaboration avec l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/INSERM/Université de Montpellier) ont montré dans une étude publiée dans PNAS que le récepteur 5-HT6 de la sérotonine pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs observés chez des patients atteints de la neurofibromatose.

La Neurofibromatose de type 1 est une pathologie d’origine génétique touchant 1 personne sur 3000.  Elle se caractérise notamment par des taches pigmentées sur la peau, des tumeurs au niveau de la gaine des nerfs localisées à la surface de la peau (neurofibromes). Les tumeurs sont en partie liées à un dysfonctionnement de la protéine Nf1, présente en abondance dans le système nerveux où elle est telle un garde-fou dans la prolifération cellulaire. La maladie se caractérise aussi par l’apparition de troubles d’apprentissage et de mémorisation. Pour comprendre l’implication de la protéine dans ces troubles cognitifs,  il est intéressant d’observer ses différentes interactions  avec les éléments du SNC. L’équipe BCT* du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) d’Orléans travaille notamment sur la recherche de partenaires de Nf1. L’un d’eux, identifié en collaboration avec une équipe de l’Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) de Montpellier**, est le récepteur 5-HT6. Couplé aux protéines G, exclusivement exprimé dans le SNC, il est activé par la 5-hydroxytryptamine, communément appelée sérotonine. “Nous avons caractérisé les domaines du récepteur et de Nf1 impliqués dans l’interaction, explique Séverine Morisset Lopez, chargée de recherche au CBM. “Puis, grâce aux données de la littérature, nous avons répertorié des mutations génétiques localisées dans le domaine de Nf1 impliqué dans son interaction avec le récepteur et présentes chez des patients atteints de la maladie. Dès lors, nous avons créé différentes protéines mutées et montré que certaines mutations affectaient l’interaction de Nf1 avec le récepteur 5-HT6dans des neurones de souris et des cellules humaines ». Ce n’est pas tout, dans un modèle animal de la maladie, la production d’AMPc,  - un messager impliqué dans les processus de mémorisation et d’apprentissage - sous le contrôle du récepteur 5-HT6, est aussi affecté. Ceci pourrait contribuer à l’apparition des troubles de la mémoire observés chez ces animaux. Restaurer une activité normale du récepteur grâce à des composés agissant sur celui-ci pourrait corriger ces troubles. Ces études offrent de nouvelles perspectives non seulement pour la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans la maladie, mais également pour le traitement des troubles cognitifs observés chez les malades.
 
*BCT : Biologie Cellulaire, Cibles moléculaires et Thérapies innovantes dirigée par le Pr C Pichon et le Dr H Bénédetti.
** Equipe Neuroprotéomique et signalisation des maladies neurologiques et psychiatriques dirigée par le Dr P Marin
 
En savoir plus
* Wissem Deraredj Nadim, Séverine Chaumont-Dubel, Fahima Madouri, Laetitia Cobret, Marie-Ludivine De Tauzia, Pawel Zajdel, Hélène Bénédetti, Philippe Marin & Séverine Morisset-Lopez
Physical interaction between neurofibromin andserotonin 5-HT6 receptor promotes receptor
constitutive activity
PNAS 2 septembre 2016
doi: 10.1073/pnas.1600914113
 



 Contact chercheur
* Séverine Morisset-Lopez
Centre de biophysique moléculaire – Orléans
CNRS - CS 80054
Rue Charles Sadron
45071 ORLEANS CEDEX 2
T 02 38 25 76 05

Mise en ligne le 18 décembre 2016

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Syndrome de Rett

Dossier réalisé en collaboration avec Laurent Villard (unité de recherche UMR S 910 Inserm/Aix-Marseille Université, Génétique médicale & génomique fonctionnelle, Marseille) - août 2015

Le syndrome de Rett est une maladie rare qui altère le développement du système nerveux central. Il se manifeste par une régression rapide des acquis après 6 à 18 mois de développement normal. Les malades ont une déficience intellectuelle sévère et présentent des complications multiples, dont des troubles respiratoires et cardiovasculaires. Aujourd’hui, une prise en charge globale des symptômes leur permet de vivre plusieurs dizaines d'années. Des travaux de recherche offrent même l’espoir de parvenir un jour à guérir la maladie, par thérapie génique.


Grave maladie du développement cérébral, le syndrome de Rett correspond à une déficience intellectuelle sévère qui touche quasi-exclusivement les filles. Il a longtemps été considéré comme une forme d'autisme. Décrit pour la première fois par le pédiatre autrichien Andreas Rett, en 1966, il se caractérise par une forte régression du développement de l'enfant après plusieurs mois d'évolution normale.
Le syndrome de Rett concerne 1 naissance sur 10 à 15 000, ce qui représente 30 à 40 nouveaux enfants malades chaque année en France et 9 000 dans le monde. La maladie correspond ainsi à 2 à 3% de l’ensemble des cas de déficience intellectuelle profonde, et à 10% de ceux recensés chez la femme.

MECP2, chef d'orchestre inopérant
L'origine génétique de la maladie a été démontrée en 1999 par une équipe américaine qui a identifié la mutation d'un gène porté le chromosome sexuel X : le gène MECP2. Il s'agit d'une néo-mutation, c'est-à-dire une mutation qui n'est pas portée par la mère ou le père, mais qui apparaît chez l'embryon au moment de la fécondation (à cause d'une seule cellule germinale anormale). La mutation du gène MECP2 concerne 95% des enfants touchés par le syndrome. Chez les 5% restants, la mutation est absente et l’origine de la maladie reste inconnue.
Depuis la découverte du gène MECP2, des recherches ont permis de comprendre le rôle de la protéine pour laquelle il code : celle-ci aurait une fonction importante dans les neurones matures, dont elle favoriserait le fonctionnement harmonieux. Dans le syndrome de Rett, la mutation du gène rendrait la protéine inopérante et le système nerveux serait incapable de fonctionner normalement.
Les nombreuses mutations de MECP2
 
Depuis 1999, de nombreuses mutations du gène MECP2 ont été identifiées. Parmi elles, certaines sont responsables du syndrome de Rett. D'autres causent des maladies du développement cérébral différentes, qui peuvent toucher les deux sexes.
 
Cette diversité d'entités cliniques incite les chercheurs à parler aujourd'hui de MECP2-pathies, c'est-à-dire un ensemble de maladies du fonctionnement cérébral qui partagent une composante génétique commune.
 
Cette diversité prouve en outre le rôle clé du gène, véritable chef d'orchestre de l'organisation du système nerveux central. La parfaite compréhension de son rôle dans l'organisme pourra non seulement être utile aux malades atteints de MECP2-pathies, mais elle pourra aussi être utile à l'ensemble des neurosciences et des maladies du cerveau.

Un handicap profond d'apparition précoce et progressive
Dans sa forme typique, le syndrome de Rett apparaît après les 6 premiers mois de vie et généralement avant les deux ans de l'enfant. Le développement psychomoteur commence à régresser progressivement sur plusieurs mois à plusieurs années : la fillette perd progressivement ses acquis comme le langage, la marche, la coordination des mouvements. Son périmètre crânien ne progresse plus normalement. Elle perd aussi son intérêt pour les interactions sociales et ne suit plus les personnes ou les objets du regard. Parallèlement, elle présente des manifestations typiques : elle frotte et tord ses mains de manière répétitive (stéréotypie manuelle), elle souffre des problèmes moteurs importants et parfois de crises d'épilepsie.
Vient ensuite une phase de stabilisation : la petite fille reste avec une déficience intellectuelle sévère. Dans 50% des cas, elle ne marche pas et perd parfois la capacité à s’asseoir. Sa posture et ses mouvements sont raides (spasticité). Elle présente une épilepsie, des troubles respiratoires (hyperventilation suivie d'apnées), une scoliose. Souvent des troubles de la déglutition existent et favorisent l'apparition d'une dénutrition. En revanche, son degré d'interaction avec l'entourage peut connaître une certaine amélioration.
L'enfant vit ainsi pendant des années, voire des dizaines d'années. La maladie n'est pas mortelle, mais ce sont les complications cardiorespiratoires ou nutritionnelles qui raccourcissent souvent l'espérance de vie des malades.

Utiliser la génétique pour conforter le diagnostic clinique
Le diagnostic repose en premier lieu sur la présence d'un certain nombre de symptômes typiques de la maladie. On associe en outre au syndrome de Rett des formes dites atypiques : il s'agit d'enfants qui ont développé les symptômes immédiatement après la naissance, ou d'enfants chez lesquels certains symptômes sont absents.
Pour confirmer le diagnostic, des tests génétiques sont réalisés de manière systématique. La mutation du gène MECP2 est recherchée dans le génome de l'enfant à partir d'une simple prise de sang. Avec l'avènement du séquençage haut débit, il est désormais possible de rechercher simultanément des gènes impliqués dans d'autres types de déficiences intellectuelles ou dans l'apparition des phénomènes épileptiques. On dispose ainsi de moyens permettant de poser un diagnostic différentiel. C'est ainsi qu'on pourra aussi identifier la mutation excessivement rare des gènes CDKL5 et FOXG1, responsables de formes atypiques du syndrome de Rett.

Du traitement des symptômes...
La prise en charge paramédicale par des kinésithérapeutes, psychomotriciens, ergothérapeutes, diététiciens… soulage et améliore l'état général de l'enfant. Des traitements symptomatiques sont aussi prescrits afin de soulager les différentes manifestations respiratoires, cardiovasculaires et les crises convulsives.
D'ici quelques années, il est probable que le syndrome de Rett bénéficiera d'innovations thérapeutiques car, bien que peu fréquent, il bénéficie d'une recherche particulièrement active. Plusieurs médicaments sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques de phase II. Pour exemple, l'IGF-1 qui est un facteur de croissance améliorant la connexion des neurones au niveau des synapses ; son administration régulière pourrait réduire les manifestations cardiorespiratoires. La désipramine fait aussi l'objet d'études cliniques : cette molécule augmente le taux de noradrénaline, indispensable pour le bon fonctionnement respiratoire, au niveau des neurones.

...à la perspective de guérison
A plus long terme, la thérapie génique pourrait apporter une amélioration voire une guérison définitive de la maladie. Son principe est d'introduire le gène MECP2 fonctionnel dans les neurones, afin qu'il remplace durablement le gène défectueux. Aujourd'hui, les tests réalisés sur un modèle animal du syndrome consiste à injecter dans le sang un virus anodin, de la famille des virus adéno-associés (ou AAV) dans lequel le gène MECP2 normal a été introduit. La principale difficulté est de réussir à passer la barrière hématoencéphalique (BHE) qui protège le système nerveux central : pour l'heure, seul un faible pourcentage des virus injectés parvient au niveau du cerveau. Mais les chercheurs ont d'ores et déjà constaté une amélioration significative des symptômes de la maladie. Sans possibilité d'augmenter les doses injectées (elles provoqueraient des manifestations allergiques), les scientifiques explorent plusieurs pistes pour améliorer le taux de pénétration du virus, comme par exemple l'augmentation transitoire de la perméabilité de la BHE par des méthodes physiques (comme la sonoporation par ultrasons) au moment du traitement.