Pour que les cœurs battent
 
La maladie de Pompe est une affection génétique à l’issue souvent fatale qui entraine une faiblesse musculaire progressive. Gerlind Sulzenbacher et ses collaborateurs au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques, ont déterminé la structure tridimensionnelle de l’enzyme α-glucosidase acide (GAA), dont le dysfonctionnement est la cause de la maladie. Cette structure permet de comprendre l’effet d’une centaine de mutations affectant le fonctionnement de l'enzyme et offre un modèle atomique pour la conception de petites molécules, les chaperons pharmacologiques qui la stabilisent. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications le 24 octobre 2017, représentent une avancée majeure pour le traitement de cette maladie.

Toutes les cellules eucaryotes possèdent un organite qui sert de déchetterie cellulaire, le lysosome. Dans ce compartiment, les résidus de la cellule sont éliminés par l’intervention d’enzymes lysosomales. Il existe des maladies génétiques dans lesquelles l’une de ces enzymes est défaillante, ce qui entraine l’accumulation de déchets dans le lysosome avec pour conséquence son dysfonctionnement et la mort cellulaire des tissus et organes environnants. Bien que ces maladies génétiques soient rares, elles constituent un grave problème de santé publique. Pour certaines de ces maladies, il existe des traitements qui consistent à administrer par voie intraveineuse l’enzyme de substitution fonctionnelle produite par génie génétique. C’est le cas de la maladie de Pompe, due au dysfonctionnement de l’enzyme α-glucosidase acide, GAA, dont le rôle est de transformer le glycogène résiduel en glucose. La maladie affecte principalement les tissus et les organes riches en glycogène, les muscles squelettiques, cardiaques et pulmonaires. La forme infantile de la maladie est responsable d’une mort précoce par troubles respiratoires et arrêt cardiaque.
 
La thérapie par administration de l’enzyme recombinante, introduite en 2006, a représenté une avancée majeure pour la survie d’enfants condamnés, mais elle est lourde à supporter, extrêmement couteuse et entraîne des effets secondaires. En fait, l’enzyme GAA recombinante administrée par voie intraveineuse est très instable et rapidement dégradée ou éliminée par le système immunitaire avant de pouvoir atteindre sa cible, le lysosome. Depuis une dizaine d’années, un nouvel espoir thérapeutique de « chaperon pharmacologique » tente de résoudre ces problèmes. Il s’appuie sur le fait que de petites molécules peuvent stabiliser l’enzyme soit pendant sa production dans la cellule (endogène), soit pendant son administration (exogène). A ce jour, plusieurs molécules stabilisantes ont été testées en essai clinique pour la maladie de Pompe, mais ces molécules ont le désavantage d’inhiber l’enzyme, en se liant au même endroit que le site actif permettant la transformation du glycogène en glucose.
 
Il apparait donc que la connaissance de la structure tridimensionnelle de l’enzyme GAA est primordiale pour la conception rationnelle de nouveaux candidats médicaments ayant un rôle de chaperon. Les chercheurs ont réussi à déterminer la structure de l’enzyme GAA recombinante dans sa forme mature et en complexe avec plusieurs chaperons pharmacologiques, dont un qui n’inhibe pas l’enzyme mais se lie à un autre site de régulation allostérique. Cette structure, longuement attendue par les chercheurs et médecins travaillant sur la maladie de Pompe, permet de comprendre l’effet d’une centaine de mutations connues pour cette maladie et servira de modèle atomique pour la conception rationnelle de nouveaux chaperons, afin que le cœur des enfants puisse continuer à battre.
 

 
 

En savoir plus
* Structure of human lysosomal acid-α-glucosidase – a guide for the treatment of Pompe disease. Véronique Roig-Zamboni, Beatrice Cobucci-Ponzan, Roberta Iacono, Maria Carmina Ferrara, Stanley Germany, Yves Bourne, Giancarlo Parenti, Marco Moracci & Gerlind Sulzenbacher. Nature Communications. Article number: 1111 (2017). DOI i:10.1038/s41467-017-01263-3. Published online: 24 October 2017 



 Contact chercheur
* Gerlind Sulzenbacher 
Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques 
UMR7257 CNRS- Aix-Marseille Université 
CASE 932 
163 Avenue de Luminy 
13288 Marseille Cedex 09
  
04 91 82 55 66



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Endométriose

Dossier réalisé avec la collaboration du Dr Daniel Vaiman, Unité de Génomique, épigénétique et physiopathologie de la reproduction - U1016 Inserm-UMR 8104 CNRS, Institut Cochin, Paris - Novembre 2013.
L’endométriose est une maladie gynécologique assez fréquente puisqu’elle concerne une femme sur dix. Elle est liée à la présence de tissu semblable à la muqueuse utérine en dehors de l’utérus. Différents organes peuvent être touchés. La maladie peut être asymptomatique. Mais dans certains cas, elle provoque des douleurs fortes (notamment au moment des règles) et/ou une infertilité.

Col utérin présentant des lésions d’endométriose
L'endométriose est une maladie caractérisée par la présence de tissu utérin (ou tissu endométrial) en dehors de la cavité utérine. Cette localisation anormale (dite "ectopique") se manifeste par des lésions composées de cellules qui possèdent les mêmes caractéristiques que celles de la muqueuse utérine (l'endomètre) et se comportent comme elles sous l'influence des hormones ovariennes.
L’endométriose est une maladie gynécologique fréquente : elle affecte environ 10 % des femmes et elle est retrouvée chez près de 40 % des femmes qui souffrent de douleurs chroniques pelviennes, en particulier au moment des règles.

Les symptômes : douleur et infertilité
Les symptômes induits par l’endométriose sont le plus souvent des douleurs et une infertilité. Leur sévérité n’est pas forcément corrélée à l’étendue des lésions induites par la maladie.
Le symptôme majeur est une douleur pelvienne récurrente parfois très aiguë, notamment au moment des règles. Ce caractère cyclique est évocateur de la maladie. Les lésions sont en effet sensibles aux hormones féminines et se comportent comme du tissu utérin. Les lésions vont donc proliférer, saigner et laisser des cicatrices fibreuses à chaque cycle menstruel. Chez certaines patientes, une importante innervation des lésions pourrait contribuer aux douleurs extrêmes parfois ressenties. En dehors de la période des règles, les patientes peuvent également souffrir lors des rapports sexuels (dyspareunie) ou encore au moment de la défécation ou de la miction.
La maladie peut aussi être totalement asymptomatique. Dans ce cas, elle est généralement découverte de façon fortuite alors que la patiente consulte en raison d’une difficulté à concevoir un enfant. Une proportion importante des patientes endométriotiques est effectivement infertile. L’explication scientifique de ce lien n’est pas entièrement élucidée. La présence d’amas de tissus, et notamment celle de kystes ovariens, peut créer une barrière mécanique à la fécondation dans le cas de lésions graves. Des études récentes montrent par ailleurs que l’endomètre des patientes endométriotiques présente des profils hormonaux et d’expression des gènes anormaux (voir plus loin). Il se pourrait donc que l’utérus des patientes présente des caractéristiques défavorables à l’implantation d’un embryon.

Endométriose et cancer ?
Les lésions d’endométriose peuvent se définir comme des "métastases bénignes". Pour une patiente endométriotique, le risque de développer un cancer (le plus souvent de l’ovaire) est en effet inférieur à 1 %. Il concerne des sous-types rares de cancers ovariens, comme le carcinome à cellules claires de l’ovaire, ou l’adénocarcinome endométrioïde.
Des localisations variées

Endométriose, développement du tissu endométrial en dehors de la muqueuse utérine
Les organes le plus souvent touchés en cas d’endométriose profonde sont les ovaires, les ligaments utéro-sacrés, le rectum, la vessie et le vagin. Plusieurs organes peuvent être touchés chez une même patiente.
Dans de rares cas, des lésions d’endométriose peuvent même apparaitre au niveau d’organes localisés à distance de l’utérus, par exemple dans les poumons ou le cerveau.
Concernant cette dernière localisation, seuls deux cas ont été rapportés à ce jour. Dans l’un des deux (rapporté en 1993), la patiente souffrait d’attaques cérébrales le premier jour de ses règles, jusqu’à ce qu’on l’opère pour retirer la lésion.
 
Des mécanismes à clarifier
Les mécanismes qui conduisent à l’endométriose restent mal connus. Toutefois, l’hypothèse principale est celle de l’implantation de matériel utérin provenant de menstruations rétrogrades. Au cours des règles, du sang peut en effet passer par les trompes et parvenir à la cavité abdominale, transportant avec lui des fragments d’endomètre, voire des cellules pluripotentes capables de générer de nouveaux foyers endométriaux.
Néanmoins, alors que les cliniciens estiment que 90 % des femmes présentent des saignements rétrogrades, seules 10 % développent des lésions d’endométriose. Des facteurs de susceptibilité individuelle doivent donc intervenir dans le développement de cette maladie. Ces facteurs pourraient être génétiques. Les chercheurs soupçonnent par ailleurs l’impact de certaines expositions environnementales.

Un traitement uniquement en cas de symptômes
Un examen clinique et échographique, voire par IRM, permet de détecter une endométriose. Mais le diagnostic définitif s’appuie sur l’analyse du tissu endométrial prélevé au cours d’une laparoscopie (chirurgie mini-invasive).
Une endométriose asymptomatique, non douloureuse et qui ne pose pas de problèmes de fertilité n’est en général pas détectée et donc pas traitée. Lorsqu’une patiente découvre son endométriose en raison de douleur, on lui propose le plus souvent en première intention un traitement hormonal destiné à provoquer une aménorrhée (contraceptifs œstroprogestatifs monophasiques en continu, progestatifs, danazol ou analogues de la Gn-RH), réduisant ainsi les douleurs liées à la réponse hormonale des lésions d’endométriose. Néanmoins, si ce traitement masque la douleur, il n’empêche pas la progression des lésions, aussi lente soit-elle.
 
La chirurgie est le traitement de référence de l’endométriose car elle permet de retirer les lésions de façon aussi exhaustive que possible. Ainsi, les symptômes douloureux peuvent disparaître pendant de nombreuses années, voire totalement. La difficulté chirurgicale est cependant amplifiée dans le cas de petites lésions disséminées ou quand l’intervention induit un rapport risque/bénéfice défavorable, avec par exemple un risque d’incontinence.

A la recherche des gènes de susceptibilité
Les chercheurs tentent aujourd’hui de mieux comprendre les mécanismes de cette maladie complexe et ses liens avec l’infertilité. Ils travaillent notamment à l’identification de gènes de susceptibilité, de manière à élucider leur rôle et à découvrir des marqueurs de risque.
Deux grandes études ont permis l’analyse génétique systématique de cohortes de femmes atteintes d’endométriose ou non. La première est une étude japonaise publiée en 2010 impliquant 1 907 patientes et 5 292 témoins (femmes sans endométriose), la seconde est une étude internationale incluant 3 194 patientes et 7 060 témoins. Dans les deux cas, les auteurs sont parvenus à identifier des variations génétiques significativement associées à la maladie.

Cellules déciduales de l'utérus in vitro. Endomètre.
Cependant, ces variations n’augmentent que faiblement le risque relatif de développer la maladie : pour chaque variation, une patiente a 10 à 30 % de probabilité supplémentaire de développer la pathologie, et de nombreuses femmes porteuses de ces variations "à risque" ont une très forte probabilité de ne pas développer la maladie. Ces données génétiques peuvent donc servir de points de départ pour appréhender des mécanismes biologiques liés à l’endométriose, mais elles ne peuvent absolument pas être utilisées comme marqueurs de risque dans la pratique clinique.
Des chercheurs de l’Inserm(*) ont tenté une approche plus ciblée, en travaillant uniquement avec des femmes présentant un endométriome ovarien. Une étude épigénétique globale a montré des différences de méthylation (modification chimique) de l’ADN entre les cellules qui composent les lésions et celles de l’endomètre de patientes, en particulier aux extrémités des chromosomes. Ce phénotype est associé à des formes particulières de l’enzyme DNMT3L de la famille des méthyl-transférases de l’ADN. Une de ces formes multiplie par sept le risque de développer la maladie et pourrait donc servir d’outil de diagnostic et de pronostic, précieux sur les plans clinique et biologique.

Mieux comprendre les liens entre endométriose et infertilité
Les chercheurs suspectent qu’il existe par ailleurs des différences biologiques et physiologiques entre les femmes atteintes d’endométriose et les autres, qui seraient à l’origine de la baisse de fertilité souvent associée à cette maladie. Des recherches menées à l’hôpital Cochin ont par exemple récemment montré que trois gènes sur les quatre codant pour les récepteurs aux prostaglandines, des médiateurs chimiques de l’inflammation, sont 10 à 20 fois plus exprimés dans l’endomètre utérin de patientes atteintes d’endométriose que dans celui de femmes qui ne présentent pas la maladie. Ce taux est même multiplié par quarante dans les tissus endométriaux extraits de lésions. En parallèle, l’expression d’une enzyme clef de la synthèse des prostaglandines, la PTGS2, est augmentée près de 10 fois dans l’endomètre des patientes endométriosiques. D’autres pistes biologiques paraissent pertinentes à explorer pour comprendre l’infertilité de ces patientes, comme celle de la fonction et de la réserve ovarienne des femmes atteintes d’endométriose.
Plusieurs études pointent en outre du doigt l’existence de facteurs de risque environnementaux. Les chercheurs s’interrogent par exemple sur le rôle éventuel des perturbateurs endocriniens ou celui de l’influence des acides gras polyinsaturés et d’autres composants alimentaires pouvant entrainer des anomalies épigénétiques. Une étude récente réalisée chez la souris montre par exemple que l’exposition prénatale des souris au Bisphénol A pourrait favoriser une pathologie ressemblant à l’endométriose chez les souris femelles.
 
Note :
(*)Borghese et al, Am J Pathol, Mai 2012, 180(5):1781-6. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.01.009.

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Syndrome de Rett

Dossier réalisé en collaboration avec Laurent Villard (unité de recherche UMR S 910 Inserm/Aix-Marseille Université, Génétique médicale & génomique fonctionnelle, Marseille) - août 2015
Le syndrome de Rett est une maladie rare qui altère le développement du système nerveux central. Il se manifeste par une régression rapide des acquis après 6 à 18 mois de développement normal. Les malades ont une déficience intellectuelle sévère et présentent des complications multiples, dont des troubles respiratoires et cardiovasculaires. Aujourd’hui, une prise en charge globale des symptômes leur permet de vivre plusieurs dizaines d'années. Des travaux de recherche offrent même l’espoir de parvenir un jour à guérir la maladie, par thérapie génique.

Grave maladie du développement cérébral, le syndrome de Rett correspond à une déficience intellectuelle sévère qui touche quasi-exclusivement les filles. Il a longtemps été considéré comme une forme d'autisme. Décrit pour la première fois par le pédiatre autrichien Andreas Rett, en 1966, il se caractérise par une forte régression du développement de l'enfant après plusieurs mois d'évolution normale.
Le syndrome de Rett concerne 1 naissance sur 10 à 15 000, ce qui représente 30 à 40 nouveaux enfants malades chaque année en France et 9 000 dans le monde. La maladie correspond ainsi à 2 à 3% de l’ensemble des cas de déficience intellectuelle profonde, et à 10% de ceux recensés chez la femme.

MECP2, chef d'orchestre inopérant
L'origine génétique de la maladie a été démontrée en 1999 par une équipe américaine qui a identifié la mutation d'un gène porté le chromosome sexuel X : le gène MECP2. Il s'agit d'une néo-mutation, c'est-à-dire une mutation qui n'est pas portée par la mère ou le père, mais qui apparaît chez l'embryon au moment de la fécondation (à cause d'une seule cellule germinale anormale). La mutation du gène MECP2 concerne 95% des enfants touchés par le syndrome. Chez les 5% restants, la mutation est absente et l’origine de la maladie reste inconnue.
Depuis la découverte du gène MECP2, des recherches ont permis de comprendre le rôle de la protéine pour laquelle il code : celle-ci aurait une fonction importante dans les neurones matures, dont elle favoriserait le fonctionnement harmonieux. Dans le syndrome de Rett, la mutation du gène rendrait la protéine inopérante et le système nerveux serait incapable de fonctionner normalement.
Les nombreuses mutations de MECP2
 
Depuis 1999, de nombreuses mutations du gène MECP2 ont été identifiées. Parmi elles, certaines sont responsables du syndrome de Rett. D'autres causent des maladies du développement cérébral différentes, qui peuvent toucher les deux sexes.
 
Cette diversité d'entités cliniques incite les chercheurs à parler aujourd'hui de MECP2-pathies, c'est-à-dire un ensemble de maladies du fonctionnement cérébral qui partagent une composante génétique commune.
 
Cette diversité prouve en outre le rôle clé du gène, véritable chef d'orchestre de l'organisation du système nerveux central. La parfaite compréhension de son rôle dans l'organisme pourra non seulement être utile aux malades atteints de MECP2-pathies, mais elle pourra aussi être utile à l'ensemble des neurosciences et des maladies du cerveau.

Un handicap profond d'apparition précoce et progressive
Dans sa forme typique, le syndrome de Rett apparaît après les 6 premiers mois de vie et généralement avant les deux ans de l'enfant. Le développement psychomoteur commence à régresser progressivement sur plusieurs mois à plusieurs années : la fillette perd progressivement ses acquis comme le langage, la marche, la coordination des mouvements. Son périmètre crânien ne progresse plus normalement. Elle perd aussi son intérêt pour les interactions sociales et ne suit plus les personnes ou les objets du regard. Parallèlement, elle présente des manifestations typiques : elle frotte et tord ses mains de manière répétitive (stéréotypie manuelle), elle souffre des problèmes moteurs importants et parfois de crises d'épilepsie.
Vient ensuite une phase de stabilisation : la petite fille reste avec une déficience intellectuelle sévère. Dans 50% des cas, elle ne marche pas et perd parfois la capacité à s’asseoir. Sa posture et ses mouvements sont raides (spasticité). Elle présente une épilepsie, des troubles respiratoires (hyperventilation suivie d'apnées), une scoliose. Souvent des troubles de la déglutition existent et favorisent l'apparition d'une dénutrition. En revanche, son degré d'interaction avec l'entourage peut connaître une certaine amélioration.
L'enfant vit ainsi pendant des années, voire des dizaines d'années. La maladie n'est pas mortelle, mais ce sont les complications cardiorespiratoires ou nutritionnelles qui raccourcissent souvent l'espérance de vie des malades.
Utiliser la génétique pour conforter le diagnostic clinique

Le diagnostic repose en premier lieu sur la présence d'un certain nombre de symptômes typiques de la maladie. On associe en outre au syndrome de Rett des formes dites atypiques : il s'agit d'enfants qui ont développé les symptômes immédiatement après la naissance, ou d'enfants chez lesquels certains symptômes sont absents.
Pour confirmer le diagnostic, des tests génétiques sont réalisés de manière systématique. La mutation du gène MECP2 est recherchée dans le génome de l'enfant à partir d'une simple prise de sang. Avec l'avènement du séquençage haut débit, il est désormais possible de rechercher simultanément des gènes impliqués dans d'autres types de déficiences intellectuelles ou dans l'apparition des phénomènes épileptiques. On dispose ainsi de moyens permettant de poser un diagnostic différentiel. C'est ainsi qu'on pourra aussi identifier la mutation excessivement rare des gènes CDKL5 et FOXG1, responsables de formes atypiques du syndrome de Rett.

Du traitement des symptômes...
La prise en charge paramédicale par des kinésithérapeutes, psychomotriciens, ergothérapeutes, diététiciens… soulage et améliore l'état général de l'enfant. Des traitements symptomatiques sont aussi prescrits afin de soulager les différentes manifestations respiratoires, cardiovasculaires et les crises convulsives.
D'ici quelques années, il est probable que le syndrome de Rett bénéficiera d'innovations thérapeutiques car, bien que peu fréquent, il bénéficie d'une recherche particulièrement active. Plusieurs médicaments sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques de phase II. Pour exemple, l'IGF-1 qui est un facteur de croissance améliorant la connexion des neurones au niveau des synapses ; son administration régulière pourrait réduire les manifestations cardiorespiratoires. La désipramine fait aussi l'objet d'études cliniques : cette molécule augmente le taux de noradrénaline, indispensable pour le bon fonctionnement respiratoire, au niveau des neurones.

...à la perspective de guérison
A plus long terme, la thérapie génique pourrait apporter une amélioration voire une guérison définitive de la maladie. Son principe est d'introduire le gène MECP2 fonctionnel dans les neurones, afin qu'il remplace durablement le gène défectueux. Aujourd'hui, les tests réalisés sur un modèle animal du syndrome consiste à injecter dans le sang un virus anodin, de la famille des virus adéno-associés (ou AAV) dans lequel le gène MECP2 normal a été introduit. La principale difficulté est de réussir à passer la barrière hématoencéphalique (BHE) qui protège le système nerveux central : pour l'heure, seul un faible pourcentage des virus injectés parvient au niveau du cerveau. Mais les chercheurs ont d'ores et déjà constaté une amélioration significative des symptômes de la maladie. Sans possibilité d'augmenter les doses injectées (elles provoqueraient des manifestations allergiques), les scientifiques explorent plusieurs pistes pour améliorer le taux de pénétration du virus, comme par exemple l'augmentation transitoire de la perméabilité de la BHE par des méthodes physiques (comme la sonoporation par ultrasons) au moment du traitement.

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Radioactivité : faibles doses, fortes doses, sommes-nous tous égaux ?
22 mars 2011

L’accident de la centrale de Fukushima au Japon a suscité de nombreuses questions sur les effets des diverses doses de radiooactivité pour la population. A quelle quantité de radioactivité sommes-nous quotidiennement exposés, quels sont les effets de faibles doses pour la santé et sommes-nous tous égaux au plan biologique ?
Informations complémentaires

La radioactivité : un dossier d’information du CEA

Les réponses de Nicolas Foray, chercheur au sein du groupe de radiobiologie de l’Unité Inserm 836 (Grenoble).
 
Quelles sont les principales sources de radioactivité auxquelles nous sommes habituellement exposés ?

Pour la population générale, les deux principales sources d’irradiation sont la radioactivité naturelle et l’irradiation d’origine médicale (mammographies, scanners, radiodiagnostic…). Alors que la première a une contribution d’environ 45 %, la seconde (environ 25 %) a doublé en 10 ans et pourrait, pour certains individus dépasser la radioactivité naturelle. Notons cependant que la radioactivité naturelle (environ 2,4 mSv/an en France) varie significativement avec le lieu. Elle peut notamment atteindre plus de 20 mSv/an dans l’Etat du Kerala en Inde où l’incidence moyenne de cancers n’est pas significativement différente du reste du monde. Suivant les publications, la radioactivité naturelle peut prendre en compte les radiations qui proviennent de l’espace (rayonnement cosmique issu du soleil et des étoiles) et l’irradiation dite interne (radioactivité naturellement émise par notre corps). Par exemple, un homme de 80 kg émet environ 8000 particules par seconde (8000 Bq). On trouve la même valeur pour 1 kg de granit.
 
Effets pour la santé : une question de dose(s)
La radioprotection est basée sur 2 grandeurs majeures :
- l’activité émise (nombre de désintégrations par seconde ou Becquerels (Bq)
- la dose (énergie absorbée par kg de matière exprimée en Joules/kg ou Gray (Gy)
Afin de différencier la dose reçue selon la nature des particules émises, l’organe cible et la surface touchée, on parle pour les effets chez l’homme d’équivalent de dose ou dose efficace, exprimé en Sievert (Sv).
Quelques ordres de grandeur utiles :
Radioactivité naturelle : 1-20 mSv par an (des pics à 40 mSv ont été reportés en Iran)
Une radiographie du bras : 0,1 à 1 mSv en quelques minutes
Une mammographie : 1 à 4 mSv en quelques minutes
Un scanner du thorax : 10-20 mSv en quelques minutes
Une session de radiothérapie : 2 Sv en quelques minutes à la tumeur (une radiothérapie est faite de plusieurs sessions espacées de 24 h)
En dehors de la radioactivité naturelle et de toute irradiation d’origine médicale, la limite individuelle pour le grand public (hors travail) est de 1 mSv/an (corps entier), 15 mSv/an pour le cristallin et 50 mSv/an pour chaque cm2 de peau.

Quels sont les effets d’une irradiation au plan biologique ?

Une irradiation produit des dégâts sur l’ADN des cellules. Ils peuvent n’avoir aucun effet s’ils sont réparés fidèlement, mener à la mort cellulaire et perturber la fonction de l’organe touché (toxicité) s’ils ne sont pas réparés ou initier un phénomène de cancérogénèse en cas de mauvaise réparation. La vitesse et l’intensité de la réponse dépendent de nombreux facteurs comme la dose, la nature du rayonnement, l’organe irradié et la susceptibilité individuelle.
Dans le cas d’une irradiation sur le corps entier, la dose létale moyenne est de 5 Gy pour l’homme. Pour des doses croissantees, supérieures à 1-2 Gy, le syndrome d’irradiation aigüe se traduit principalement pour les plus fortes doses par, successivement une altération de la composition sanguine, un dérèglement gastro-intestinal et des troubles neurologiques.
En deçà de 1 Gy, les manifestations de toxicité sont plus rares mais on peut observer une baisse temporaire des globules rouges, de la fertilité et de l’immunité.
Par contre, l’effet cancérogène prédomine. La survenue des cancers dépend de la dose mais aussi de la biologie de l’organe. Globalement, plus les cellules de cet organe se renouvellent rapidement de façon naturelle, plus la survenue du cancer est rapide. Les cancers radioinduits les plus fréquents sont les leucémies et les cancers de la thyroïde chez l’enfant (notamment dûs à l’iode radioactif).

Existe-t-il une dose-seuil en dessous de laquelle il n’y a pas de risque ?
La toxicité pour les cellules irradiées à faibles doses (notamment inférieures à 0,1 Gy) est mal connue. En effet, pour des raisons statistiques, plus la dose est faible, plus les effets sont difficiles à mettre en évidence. Il faut compenser les contraintes statistiques par des analyses à plus grande échelle et celles-ci sont plus difficiles à mettre en place. Globalement, l’histoire des catastrophes nucléaires a permis de définir un seuil de 100 à 200 mGy, au-delà duquel on considère que le risque de cancer radioinduit existe. Que se passe-t-il à des doses inférieures à ce seuil ? Les travaux de recherche expérimentale sur les cellules de modèles animaux prédominent mais l’extrapolation à l’homme devient de moins en moins admise. L’épidémiologie humaine reste limitée par l’étude de rares accidents (Tchernobyl) ou événements (Hiroshima, Nagasaki) de nature très différente pour permettre une généralisation satisfaisante. Par contre, l’étude des faibles doses sur les cellules humaines a révélé des phénomènes non-linéaires inattendus comme par exemple des taux de mort cellulaires aussi élevés à 0,1 Gy qu’à 1 Gy. Ces études ont surtout montré que le facteur individuel peut changer drastiquement la réponse toxique et de cancérogénèse à une irradiation à faible dose.
Faut-il considérer le risque de cancers radioinduits dans l’intervalle 0-100 mSv comme proportionnel à la dose (modèle linéaire sans seuil) ou au contraire comme négligeable (modèle non linéaire avec seuil) ? Un débat s’est engagé entre scientifiques…

Sommes-nous tous égaux face aux radiations ?
L’identification puis la prise en compte du facteur individuel sera l’un des enjeux majeurs de la radiobiologie de demain. Alors qu’elle avait déjà été évoquée par les pionniers de l’atome au début du XXème siècle, l’usage de traitements anti-cancer standardisés a un peu fait oublier l’évidence expérimentale et clinique que « nous ne sommes pas égaux face aux radiations ». L’étude des complications survenues après radiothérapie a notamment montré qu’il existait des individus dits « radiosensibles » et d’autres présentant à l’inverse un seuil de tolérance plus élevé que la moyenne. A dose égale, le nombre de cellules détruites sera donc plus important chez certaines personnes et les effets plus rapides et intenses. En particulier, des cassures double-brin de l’ADN produites par les radiaitons peuvent être toutes réparées au bout de 24 h chez un individu considéré comme "radiorésistant" alors que des patients présentant des complications se distinguent par l’absence de réparation de quelques-unes.
Les règles de la radioprotection proposées par la Commission Internationale de Protection Radiologique (CIPR) ne tiennent pas encore compte de la susceptibilité individuelle aux radiations alors que celle-ci peut constituer un facteur plus important que le type de radiation ou l’organe irradié. Les marqueurs et les tests ne sont toutefois pas encore assez puissants pour détecter les différences inter-individuelles à ce jour ; les progrès technologiques de génomique et d’analyse de masse ainsi que le développement des recherches sur les effets biologiques des faibles doses de radiation feront sans nulle doute changer cette position dans les années à venir mais posera de nombreux problèmes pratiques et éthiques.

Peut-on se protéger d’une contamination par des particules radioactives ?
Il existe deux types d’exposition aux radiations :
- une irradiation externe produit par un irradiateur ou une source de radioactivité qui irradie de l’extérieur le corps entier ou un organe,
- une contamination interne qui, à travers la peau (cutanée, transcutanée), les poumons (par inhalation) ou les aliments (par ingestion) apporte dans le corps la source d’irradiation (dans ce cas un radionucléide).
La protection dépendra donc du type d’exposition et du type de radiation mais c’est la règle D.A.T.E qui est le plus évoquée
- Distance : le rayonnement diminue avec l’inverse du carré de la distance homme-source (difficilement applicable pour une contamination interne)
- Activité : réduire l’activité de la source notamment par des dilutions (notamment applicable pour une contamination interne)
- Temps : minimiser le temps d’exposition (voir plus haut)
- Ecran : dans le cas d’une irradiation externe, des protections dans différents matériaux dépendant du type de radiation peuvent être utilisés (plomb, béton, etc…). Notons cependant qu’un rayonnement secondaire peut être émis par l’écran lui-même (exemple des astronautes dans leur vaisseau spatial) et représenter une source d’irradiation non négligeable.
En plus de cette règle facile à retenir, notons des mesures à prendre spécifiques de certaines sources d’irradiation :
- pour le radon, aérer régulièrement les pièces
- pour l’iode radioactif, saturer la thyroïde par des pastilles d’iodure de potassium mais seulement après émission d’un message national (saturer sans contamination ou trop tardivement est inefficace et peut être dangereux).
Des substances dites "radioprotectrices" peuvent être utilisés dans le cadre d’une radiothérapie anti-cancéreuse pour mieux protéger les tissus sains et limiter les complications. Elles consistent à réduire le stress oxydatif induit par les radiations mais ne sont toutefois pas adaptées à tous les cas de patients ou de traitements et doivent être utilisées seulement dans un cadre médical précis.

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