LA  MÉMOIRE

Notre mémoire se structure en sous-systèmes regroupant, chacun, des souvenirs différents. Le modèle le plus courant consiste à les distinguer en fonction de la durabilité des souvenirs.

Mémoire à court terme

Appelée également mémoire de travail, elle a une capacité limitée : elle permet de conserver un petit nombre d'items en tête pendant quelques dizaines de secondes. Cette forme de mémoire permet la répétition immédiate d'une information - un numéro de téléphone par exemple -, qui peut parfois être « manipulée », pour faire du calcul mental.

Mémoire à long terme

Elle permet de conserver durablement des informations pendant des jours, voire des années. Elle est subdivisée en quatre formes de mémoire différentes : la mémoire épisodique, sémantique, perceptive et procédurale.

1 Mémoire épisodique

Elle conserve les événements personnellement vécus par l'individu, ainsi que leur contexte date, émotions.... Elle donne au sujet l'impression de revivre l'événement initial.

2 Mémoire sémantique

Elle permet le stockage des connaissances générales sur le monde et sur soi profession, taille, âge, etc.. Elle conserve également tout ce qui se rapporte au langage.

3 Mémoire perceptive

Elle conserve les informations apportées par les sens sur la forme des objets, leur texture, leur odeur, et est souvent sollicitée à l'insu du sujet, de façon automatique.

4 Mémoire procédurale

Elle enregistre les gestes dont l'utilisation devient automatique au fil du temps faire ses lacets, conduire une voiture, etc., ainsi que les procédures mentales protocole pour résoudre un problème de mathématiques, par exemple.

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Neuro-modelage des souvenirs

la mémoire et l'oubli - par Serge Laroche dans mensuel n°344 daté juillet 2001 à la page 20 (3412 mots) | Gratuit
Comment les neurones parviennent-ils à enregistrer nos souvenirs de façon durable ? Les controverses sont vives. Néanmoins, le puzzle se constitue peu à peu autour d'une pièce centrale : la plasticité du cerveau. Variation de l'activité de certaines synapses, croissance de nouvelles d'entre elles, et peut-être même formation de nouveaux neurones semblent impliquées dans la formation de traces mnésiques au niveau cellulaire.

Plusieurs centaines de milliards de neurones, chacun relié directement à dix ou vingt mille autres neurones par des connexions appelées synapses : voilà la formidable machine de plus d'un million de milliards de connexions qui nous permet de percevoir, de construire nos souvenirs, mais aussi de savoir, de croire, de décider et d'agir.

La clé de ses capacités réside en une propriété étonnante : celle de pouvoir remodeler, reconfigurer ses propres circuits. A cette aune, qu'est-ce que la mémoire ? Le modèle général considère qu'à chaque souvenir correspondrait une configuration unique d'activité dans de vastes réseaux neuronaux. Or, on sait depuis longtemps que cette activité est, par nature, évanescente. Elle ne peut donc constituer une trace stable à long terme, compatible avec la quasi-permanence des souvenirs. Alors, comment ceux-ci s'inscrivent-ils ? Quelle est leur trace matérielle ?

L'idée d'une reconfiguration des circuits neuronaux naît en 1894, lorsque le neuroanatomiste Santiago Ramón y Cajal propose, au cours d'une conférence à la Royal Society de Londres, une hypothèse révolutionnaire : l'apprentissage faciliterait l'expansion et la croissance de protubérances - elles allaient bientôt s'appeler les synapses - qui connectent les neurones entre eux. Cette première formulation du concept de plasticité neuronale est, à l'époque, d'autant plus frappante que les études anatomiques du cerveau et de son développement révèlent la précision et la stabilité des assemblages neuronaux. Sans arguments expérimentaux directs, les positions théoriques s'affrontent entre les tenants de l'hypothèse de la plasticité et ceux qui, comme Lorente de Nó, un élève de Cajal, et Deslisle Burns, prônent une conception plus dynamique impliquant la circulation en boucle de l'activité neuronale dans des chaînes de neurones. En 1949, le psychologue canadien Donald Hebb énonce une hypothèse forte, qui permet de concilier les deux points de vue. Hebb propose que l'activité électrique que l'on observe dans des assemblées de neurones lors d'un apprentissage persiste pendant un certain temps, comme pour frayer un chemin, et que cela entraîne des modifications cellulaires ou biochimiques des neurones activés, de sorte que la force synaptique entre eux augmente. Un demi-siècle après la publication de l'ouvrage de Hebb, le postulat selon lequel l'activité simultanée de neurones connectés modifie les connexions synaptiques entre ces neurones est devenu la pierre angulaire de notre compréhension des bases cellulaires de la mémoire.

Mais un postulat n'a pas force de théorème. Comment prouver la réalité de cette plasticité ? Un premier argument en sa faveur est venu de l'étude de formes simples d'apprentissage en l'occurrence, du conditionnement chez un mollusque marin, l'aplysie. En 1970, Eric Kandel et ses collaborateurs mettent en évidence des changements fonctionnels des synapses de l'aplysie, corrélativement à cet apprentissage1. Ces résultats ne devaient trouver leur pendant chez les mammifères qu'en 1973. Timothy Bliss et Terje Lømo démontrent alors, en travaillant sur des lapins, l'extraordinaire capacité de plasticité des synapses de l'hippocampe - structure qui joue un rôle fondamental dans de nombreux types de mémoire voir l'article de Bruno Poucet dans ce numéro. Cette plasticité est désormais connue sous le nom de potentialisation à long terme, ou LTP2. Dans leur découverte initiale, les auteurs montrent qu'une brève stimulation à haute fréquence d'une voie neuronale envoyant des informations sensorielles du cortex à l'hippocampe, induit une augmentation importante et durable de l'efficacité de la transmission synaptique : les neurones cibles de l'hippocampe acquièrent une plus grande sensibilité à toute stimulation ultérieure. Le plus remarquable dans cette forme de plasticité, induite en quelques dizaines de millisecondes, est sa persistance : les synapses restent modifiées pour des semaines, voire des mois. Cette découverte suscita un enthousiasme considérable dans la communauté scientifique. Avait-on là le mécanisme du stockage de l'information dans le cerveau, que l'on cherchait depuis l'énoncé de la théorie de Hebb ? En étudiant les mécanismes de la LTP au niveau cellulaire, allait-on découvrir les mécanismes de la mémoire ? Cela semblait plausible à de nombreux chercheurs. Dès lors, un très grand nombre d'équipes ont orienté leurs travaux vers l'étude de ce modèle de plasticité.

Mécanismes de plasticité. Un premier courant, de loin le plus important en efforts de recherche, se penchait sur les mécanismes de la LTP au niveau cellulaire et moléculaire3. Les synapses concernées par le phénomène de plasticité utilisent le glutamate comme neuromédiateur. On en trouve dans l'hippocampe, bien sûr, mais aussi dans la plupart des structures corticales et sous-corticales du cerveau. Pour que ces synapses puissent être modifiées, il est impératif qu'elles soient d'abord activées, soit, en d'autres termes, que l'influx nerveux qui arrive au niveau du neurone présynaptique se propage au neurone post-synaptique. C'est le récepteur AMPA du glutamate qui permet la propagation de cet influx nerveux fig. 1. Si le neurone post-synaptique est suffisamment activé, un second récepteur jusqu'alors inactif, le récepteur NMDA, subit une modification qui fait que sa stimulation par le glutamate entraîne l'entrée de calcium dans la cellule. En découle l'activation de nombreuses protéines, en particulier des kinases* dont la calmoduline-kinase II CaMK II et les MAP kinases. Au moins deux types de mécanismes sont alors déclenchés : la phosphorylation* des récepteurs du glutamate tant NMDA que AMPA, et l'activation de la machinerie génique. Ainsi qu'on peut le voir en microscopie électronique, ces modifications aboutissent à un profond remodelage des circuits neuronaux : changement de la forme et de la taille des synapses, insertion de récepteurs du glutamate et transformation de synapses silencieuses en synapses actives, et croissance de nouvelles synapses.

Comment mettre à jour l'hypothétique lien entre plasticité synaptique et processus d'apprentissage et de mémorisation ? Le chemin était difficile, et l'histoire, encore jeune, de ces recherches est jalonnée de constantes fluctuations entre le rejet et l'acceptation de l'hypothèse. Toutefois, les connaissances sur les mécanismes moléculaires de la mémoire ont progressé ces dix dernières années à un rythme étonnant, et de plus en plus de résultats montrent que ces mécanismes de plasticité sont un élément déterminant du stockage des souvenirs.

Dans les années 1980, plusieurs laboratoires ont étudié des formes simples d'apprentissage associatif chez le rat, comme l'association d'un son avec un léger choc électrique. Après une certaine période de conditionnement, l'animal réagit au son seul comme il réagissait au choc électrique. Parallèlement, les neurones de nombreuses structures, y compris l'hippocampe, présentent une augmentation importante et sélective de leur fréquence de décharge. De plus, l'efficacité de la transmission synaptique dans les circuits de l'hippocampe augmente parallèlement aux progrès de l'apprentissage. Mais ces données n'ont qu'une valeur de corrélation, et ne sont pas la preuve d'une relation de cause à effet. Sans compter que les variations d'efficacité synaptique pen-dant l'apprentissage sont techniquement difficiles à mettre en évidence, car la transmission synaptique moyenne sur une large population de neurones reste relativement constante. De fait, des données suggèrent que le renforcement de certaines populations de synapses s'accompagne de l'affaiblissement d'autres. Ceci n'est pas si surprenant : comment concevoir que l'efficacité de très nombreuses synapses augmente chaque fois que l'on apprend ? Un tel système serait probablement très vite saturé. La dépression à long terme LTD, un mécanisme de plasticité inverse de la LTP que l'on peut observer dans certaines conditions d'activation synaptique, interviendrait-elle à ce niveau en évitant la saturation du système d'encodage et en augmentant le contraste entre synapses potentialisées et déprimées ? Ou jouerait-elle un rôle dans l'oubli comme le prédisent certains modèles théoriques ? Si des modifications synaptiques de type LTP ou LTD ont pu être observées dans différentes structures du cerveau en fonction de l'information à mémoriser, une analyse précise nécessitera le développement de nouvelles méthodes électro-physiologiques permettant d'isoler de petites populations de synapses.

La pharmacologie et la génétique ont apporté des réponses là où l'électrophysiologie se heurtait à ses limites. Le blocage de la LTP, obtenu en faisant appel à des techniques relevant de l'un ou l'autre de ces deux domaines, modifie-t-il les capacités d'apprentissage d'un animal ? A la fin des années 1980, le groupe de Richard Morris à Edimbourg montre que l'administration à des rats d'un antagoniste* des récepteurs NMDA, qui bloque la plasticité des synapses sans perturber la transmission des messages neuronaux assurée par le récepteur AMPA, rend ces animaux incapables d'apprendre une tâche de navigation spatiale. A mesure que les doses d'antagoniste augmentent, la plasticité synaptique diminue, et les déficits mnésiques se renforcent4. De notre côté, nous constations qu'en présence d'un antagoniste des récepteurs NMDA les neurones de l'hippocampe ne modifient plus leur activité pendant un apprentissage associatif, suggérant que ces mécanismes de plasticité sont nécessaires à la construction d'une représentation neuronale de l'information à mémoriser. Et, alors que l'équipe de Bruce McNaughton à Tucson montrait que la saturation de la LTP dans l'hippocampe par de multiples stimulations électriques perturbait l'apprentissage spatial, l'enthousiasme pour considérer que la LTP représentait un modèle des mécanismes de l'apprentissage grandissait. Mais le scepticisme quant au rôle de la LTP dans la mémoire s'installa de nouveau lorsque plusieurs équipes ne purent reproduire ce résultat. Il a fallu plusieurs années pour inverser la tendance et montrer que l'on observe un réel déficit mnésique pour peu que l'on s'approche autant que possible de la saturation maximale de la LTP, saturation qui empêche les synapses d'être modifiées pendant l'apprentissage.

Une autre approche déterminante a consisté à d'abord rechercher les mécanismes biochimiques et moléculaires de la mémoire, puis à voir s'ils étaient similaires à ceux de la plasticité. Les premières études que nous avons réalisées avec Tim Bliss au milieu des années 1980 ont ainsi mis en évidence une augmentation de la capacité de libération synaptique du glutamate dans différentes régions de l'hippocampe après un apprentissage associatif, par des mécanismes neurochimiques identiques à ceux de la LTP. Ces résultats ont été confirmés lors de la réalisation d'autres tâches d'apprentissage, comme l'apprentissage spatial. Nombre d'autres études ont montré que la phosphorylation de différentes kinases ou l'augmentation de la sensibilité des récepteurs du glutamate - ainsi que d'autres mécanismes cellulaires impliqués dans la LTP - sont activées lorsqu'un animal apprend5. Et inversement le blocage de ces événements biochimiques perturbe invariablement l'apprentissage.

Apports très récents. Plus récemment, les techniques de modification génique chez la souris ont permis d'apporter des réponses encore plus démonstratives. D'un grand nombre d'études il ressort que l'inactivation génétique de molécules importantes pour la plasticité perturbe corrélativement l'apprentissage. Des souris chez lesquelles les neurones de certaines zones de l'hippocampe n'expriment pas le récepteur NMDA se sont révélées particulièrement riches en enseignements. Chez ces souris, la LTP est abolie dans la région hippocampique concernée, la stabilité des cellules de lieu est altérée voir l'article de Bruno Poucet dans ce numéro et les animaux présentent corrélativement des déficits importants de mémoire spatiale6. Inversement, en augmentant, chez d'autres souris, l'expression d'un gène qui code une protéine du récepteur NMDA, l'équipe de Joe Tsien à Princeton a observé de nettes améliorations des performances mnésiques dans de nombreuses tâches d'apprentissage7. Au vu de ces résultats, il semble indéniable que le récepteur NMDA est un acteur clé de la mémoire. Mais, de façon surprenante, les déficits mnésiques observés chez les souris dépourvues de récepteur NMDA peuvent être compensés par une période d'élevage dans un environnement riche en stimulations sensorielles8 voir l'article de Claire Rampon. S'agit-il de la compensation de mécanismes moléculaires défectueux par d'autres ? La fonction déficiente est-elle prise en charge par d'autres circuits ? Il est encore trop tôt pour le dire, mais ce type de données montre qu'on ne saurait restreindre les capacités mnésiques d'un animal à la présence du récepteur NMDA dans telle zone du cerveau.

L'idée que la mémorisation repose sur des modifications synaptiques implique que ces modifications soient stabilisées et consolidées. Comment peuvent-elles perdurer en résistant au renouvellement des molécules de la cellule ? On a constaté que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse protéique pendant l'apprentissage perturbe la mémoire à long terme sans altérer la mémoire à court terme. Il semble donc que ces deux types de mémoires reposent sur des mécanismes biologiques distincts - la mémoire à long terme requérant la synthèse de protéines. On observe du reste une dichotomie analogue dans la plasticité synaptique, dont seule la phase durable nécessite l'apport de nouvelles protéines. Déduction logique : les mécanismes de plasticité neuronale et de consolidation mnésique impliquent très probablement des régulations de gènes. C'est au début des années 1990 que les premières évidences en la matière ont été mises à jour : l'induction de la LTP dans l'hippocampe conduit à l'activation de gènes dans le noyau des neurones activés. Ces régulations transcriptionnelles commencent par l'activation rapide en quelques dizaines de minutes et transitoire jusqu'à quelques heures d'une classe de gènes appelés « gènes précoces ». Certains d'entre eux codent des protéines qui agissent directement au niveau de la synapse. Mais une fraction importante, dont fait partie le gène zif268 , code des facteurs de transcription nucléaires modifiant l'expression d'autres gènes appelés, eux, effecteurs tardifs5,9. La réponse transcriptionnelle globale se traduit, sur plusieurs jours, par des vagues successives d'expression de différents gènes. Par exemple, l'expression des kinases est augmentée dans une fenêtre temporelle de quelques heures à un jour, alors que les récepteurs du glutamate sont, quant à eux, surexprimés entre 2 et 4 jours après l'induction de la LTP.

Commutateur moléculaire. Ce sont les kinases activées par l'entrée de calcium induite par la stimulation du récepteur NMDA, et en particulier les MAP kinases, qui sont à l'origine de l'expression des gènes précoces. Une fois phosphorylées, ces kinases activent des facteurs de transcription tels que CREB, qui se fixent sur des sites spécifiques de promoteurs de gènes dans le noyau et modifient leur expression10. Plusieurs études montrent que ces mécanismes jouent un rôle important dans la mémoire : les MAP kinases sont rapidement phosphorylées lors de l'apprentissage et le blocage de leur phosphorylation pendant l'acquisition perturbe l'apprentissage. L'activation des gènes précoces serait, quant à elle, l'étape cruciale permettant le déroulement complet du programme cellulaire de transcription génique qui entraîne une modification durable de la connectivité neuronale. Les groupes d'Alcino Silva et d'Eric Kandel ont, par exemple, montré que l'inactivation génétique de CREB chez des souris mutantes conduit à un déclin rapide de la LTP hippocampique et à des déficits de mémoire dans de nombreuses tâches11,12. En collaboration avec Tim Bliss, nous avons montré que, chez des souris mutantes chez lesquelles le gène zif268 est invalidé, les neurones de l'hippocampe conservent leurs propriétés de plasticité, mais à court terme seulement. Corrélativement, seule la mémoire à court terme des souris mutantes est intacte : elles sont incapables de retenir une information au-delà de quelques heures dans des tâches de mémorisation de l'espace, de reconnaissance d'objets familiers ou des tests de mémoire olfactive ou gustative. Ainsi, les gènes précoces tels que zif268 joueraient-ils le rôle de commutateurs moléculaires permettant d'enclencher les changements synaptiques durables nécessaires à la formation de souvenirs à long terme13.

Nouveaux neurones. Le fait que les activations de gènes, et donc la synthèse de protéines, soient d'une telle importance lors de la LTP et de l'apprentissage a soulevé un autre problème : comment les nouvelles protéines synthétisées pouvaient-elles être dirigées vers les synapses activées, et seulement elles, sans être distribuées à toutes les synapses d'un neurone ? La question paraissait si difficile qu'on était amené à penser que la plasticité ne serait peut-être qu'un mécanisme non spécifique de facilitation globale de circuits. Mais, en 1997, Uwe Frey et Richard Morris démontrent par élimination de différentes hypothèses que le seul mécanisme possible est le marquage des synapses activées, marquage qui différencierait ces synapses des synapses non activées, et leur permettrait de « capter » les protéines nouvellement synthétisées14. La nature de ce marqueur est, pour l'heure, inconnue. La découverte d'ARN messagers et de ribosomes dans les dendrites, alors qu'on les pensait cantonnés au corps cellulaire du neurone, a, elle aussi, révolutionné l'approche du mécanisme de modification des synapses. Certains ARN messagers, comme celui qui code la kinase CaMKII, ont une expression dendritique qui augmente fortement dans la demi-heure qui suit l'induction de la plasticité et l'apprentissage. Il semble que ces ARNm migrent le long des dendrites, et soient capturés par les ribosomes qui se trouvent à proximité immédiate des synapses activées - mais pas par ceux qui se trouvent à proximité des synapses inactives fig. 2. Il n'est donc pas impossible que la synthèse locale de protéines soit un mécanisme important assurant la spécificité de la plasticité synaptique et du frayage neuronal.

Qui dit souvenirs à long terme, dit stabilisation de tout un relais synaptique. La plasticité se propage-t-elle dans des réseaux de neurones interconnectés ? On relève, là encore, l'importance des régulations de gènes. Prenons l'exemple du gène de la syntaxine, une protéine qui intervient dans la libération du neuromédiateur. Nous savions déjà que, après l'induction de la LTP, son expression augmente pendant plusieurs heures dans les neurones postsynaptiques d'une zone de l'hippocampe appelée gyrus denté. Une fois synthétisée, la protéine migre vers l'extrémité axonale de ces neurones, extrémité qui se trouve dans une autre zone de l'hippocampe, la zone CA3. Là, elle favorise la libération synaptique de glutamate, donc l'activation d'autres neurones, et l'induction d'une LTP à leur niveau. Il apparaît que la régulation de l'expression de la syntaxine intervient également lors d'un apprentissage. Lors d'une tâche de mémoire spatiale, son expression augmente non seulement dans les neurones de l'hippocampe, mais aussi dans des régions du cortex préfrontal15, ce qui suggère le frayage de réseaux neuronaux, en partie par son intermédiaire, lors de la mémorisation.

Comme on l'a vu, les recherches actuelles montrent que les expériences sensorielles laissent des traces dans le cerveau en modifiant l'efficacité des synapses entre neurones et en créant de nouvelles synapses. Et si de nouveaux neurones se créaient aussi ? Impossible, aurait-on dit, il y a encore peu de temps. Nous perdons des neurones en permanence parce que les neurones qui meurent continuellement dans le cerveau adulte ne sont pas remplacés, ce qui est probablement l'une des causes majeures de nombreux désordres neurologiques. Pourtant, des travaux de Joseph Altman à la fin des années 1960 suggéraient que de nouveaux neurones étaient générés dans le gyrus denté de l'hippocampe pendant la vie postnatale et chez le jeune adulte. D'autres travaux montraient aussi une neurogenèse dans certaines régions cérébrales impliquées dans la mémoire des chants chez les canaris. Ces recherches sont longtemps restées dans l'ombre car elles semblaient n'être que des exceptions face au dogme prévalent. Mais, en 1998, Elizabeth Gould et son équipe démontrent qu'une neurogenèse se produit dans le gyrus denté chez le singe adulte et, la même année, Freg Gage au Salk Institute en Californie et ses collègues suédois de l'université de Göteborg observent le même phénomène chez l'homme en étudiant les cerveaux de patients âgés de 57 à 72 ans16I. Ces nouveaux neurones sont produits à partir d'une population de cellules progénitrices qui migrent dans le gyrus denté et se différencient en neurones. D'autres études ont montré que cette neurogenèse chez l'adulte se produit aussi dans des régions corticales. Quel pourrait être le rôle fonctionnel de ce nouveau type de plasticité ? S'agit-il d'un mécanisme de remplacement compensant partiellement les pertes neuronales ou a-t-il un rôle spécifique dans certaines fonctions cognitives ? En ce qui concerne l'apprentissage, deux études viennent de montrer, d'une part, qu'il augmente la survie des nouveaux neurones formés dans le gyrus denté17 et, d'autre part, qu'il est perturbé lorsque l'on empêche la neurogenèse chez le rat adulte18 fig. 3. Peut-on en conclure qu'apprendre, c'est aussi former de nouveaux neurones et que ces nouveaux neurones sont impliqués dans le codage de l'information qui vient d'être apprise ? Peut-on imaginer faciliter ces mécanismes de neurogenèse pour tenter de compenser les déficits mnésiques associés à certaines maladies neurodégénératives ? Il est encore beaucoup trop tôt pour le dire.

Ouverture. De tous ces résultats fondamentaux, commencent à émerger, çà et là, des embryons d'explications quant aux mécanismes cellulaires de certaines pathologies de la mémoire, comme le syndrome de l'X fragile la plus commune des formes héréditaires de retard mental ou la maladie d'Alzheimer. Par exemple, chez des souris qui surexpriment la protéine APP* et présentent des signes neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer, on observe, associée aux déficits mnésiques, une altération de la plasticité synaptique dans l'hippocampe19. Si les connaissances qui s'accumulent sur la plasticité synaptique constituent l'une des pierres de ce qui sera, un jour, une réelle théorie de la mémoire, elles pourraient donc aussi, à échéance peut-être plus courte, favoriser l'émergence de nouvelles pistes thérapeutiques pour compenser certains dysfonctionnements de la mémoire.

Par Serge Laroche

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MÉDECINE
Un pacemaker pour le cerveau

médecine - par Émile Gillet dans mensuel n°374 daté avril 2004 à la page 42 (1820 mots) | Gratuit
En biologie, stimulation électrique égale excitation. Pourtant, il y a une quinzaine d'années, des neurochirurgiens français ont découvert qu'avec des électrodes il est possible de désactiver les zones du cerveau responsables des symptômes de la maladie de Parkinson. Quelle est l'explication du phénomène ? Chaque équipe y va de sa théorie.

Le patient est sous anesthésie locale. À l'aide d'un arsenal d'images cérébrales, les neurochirurgiens localisent l'une des zones du cerveau responsables des symptômes de sa maladie de Parkinson : les noyaux subthalamiques*. Ils percent maintenant la boîte crânienne pour y insérer des tubes. En s'aidant de ces tubes, ils placent des électrodes de 1,3 millimètre de diamètre dans une zone pas plus grande qu'un grain de riz. Il ne reste plus qu'à relier les électrodes à un stimulateur électrique semblable à un pacemaker : de la taille d'un paquet de cigarettes, il est implanté sous la peau, au niveau de la clavicule.

« Lorsque le stimulateur délivre ses impulsions électriques, l'effet est spectaculaire : les symptômes de la maladie de Parkinson disparaissent », explique Alim-Louis Benabid qui, avec Pierre Pollak et leur équipe du CHU de Grenoble, est à l'origine de la découverte. « Plus de rigidité musculaire, poursuit-il, tremblements atténués : le patient n'éprouve plus les mêmes difficultés d'exécution de mouvements. Mais si l'on débranche le stimulateur, les symptômes de la maladie réapparaissent presque immédiatement. »

À l'origine de cette spectaculaire opération, une observation, à la fin des années quatre-vingt. Lors d'une intervention en vue de faire une lésion dans le thalamus* chez un patient souffrant de tremblements, l'équipe du professeur Benabid a observé qu'une stimulation électrique à haute fréquence plus de 100 Hz, soit 100 impulsions par seconde de cette zone cérébrale avait un effet inhibiteur : les tremblements se sont immédiatement arrêtés [1]. Tout le contraire de l'effet excitateur attribué aux stimulations électriques souvenez-vous des expériences sur les muscles de grenouille, au lycée ! Cette observation a laissé penser qu'une stimulation électrique pouvait avoir les mêmes effets qu'un ancien traitement neurologique : la destruction de structures cérébrales.

L'espoir d'un traitement « miracle »

Avant 1950, en effet, la destruction des noyaux thalamiques était le traitement de référence dans la maladie de Parkinson. Mais cette technique était risquée. On pouvait craindre, par exemple, des accidents vasculaires au niveau de la lésion, avec pour conséquence pour le patient de brusques mouvements affectant une moitié du corps. Par ailleurs, les effets d'une destruction s'estompent avec le temps. « Une réorganisation des neurones peut avoir lieu à proximité de la zone cérébrale détruite, conduisant à la réapparition des symptômes », explique Yves Agid, chef du service de neurologie de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Aussi, la technique a-t-elle été abandonnée avec la découverte de la lévo-dopa au début des années soixante.

Quelle est cette molécule ? La lévo-dopa qui reste à ce jour le principal traitement de la maladie est un précurseur* de la dopamine. Elle permet de suppléer la baisse de production de ce neuromédiateur* par les neurones, l'une des caractéristiques de la maladie de Parkinson. « Mais si ce médicament contrôle de façon remarquable la triade de symptômes parkinsoniens rigidité musculaire, tremblements et difficulté d'exécution de mouvements, il a aussi, après plusieurs années, des effets secondaires chez certains malades : leurs membres sont agités par des mouvements anormaux involontaires », précise Alim-Louis Benabid. Cet effet secondaire serait dû à une modification de la sensibilité à la dopamine de certaines régions cérébrales, ce qui perturbe deux autres neuromédiateurs impliqués dans le contrôle du mouvement. Par ailleurs, l'efficacité de la lévo-dopa diminue elle aussi avec le temps. À long terme, elle n'est donc pas le traitement « miracle » de la maladie.

Revenons à la stimulation électrique : lorsque l'observation d'Alim-Louis Benabid et de Pierre Pollak a été publiée, c'est un nouvel espoir qui a conduit plusieurs équipes de neurochirurgiens à explorer cette piste.

Techniquement, peu d'obstacles se sont présentés : « Tout le matériel nécessaire avait déjà été mis au point dans le cadre du traitement expérimental de la douleur par excitation des nerfs périphériques ou de la moelle épinière », raconte Yves Agid. En revanche, la connaissance des mécanismes cérébraux de la maladie de Parkinson faisait cruellement défaut.

Au début des années quatre-vingt-dix, des études conduites à l'université Johns Hopkins, aux États-Unis, ainsi qu'à Bordeaux par Jean Feger et Abdelhamid Benazzouz, ont indiqué que la destruction des noyaux subthalamiques supprimait la triade de symptômes de Parkinson chez des singes malades [2]. Or, dans sa première expérience, l'équipe du CHU de Grenoble avait montré que la stimulation du thalamus permettait seulement de diminuer les tremblements.

En 1993, les neurochirurgiens grenoblois ont apporté la preuve qu'une stimulation à haute fréquence des noyaux subthalamiques permettait de redonner une motricité à des parkinsoniens gravement atteints [3]. En stimulant cette cible, on observe la disparition simultanée et quasi totale des symptômes. Exactement comme si la stimulation permettait de passer outre la déficience en dopamine dans cette zone du cerveau.

Plusieurs équipes ont emboîté le pas aux Grenoblois. Dès la fin des années quatre-vingt-dix, l'opération a été pratiquée expérimentalement dans une dizaine de centres en France, comme à l'hôpital Henri-Mondor de Créteil ou à celui de la Pitié-Salpêtrière à Paris, ainsi que dans deux établissements aux États-Unis.

Aujourd'hui, les neurochirurgiens maîtrisent bien cette opération. Mais la pose des électrodes n'en reste pas moins une opération longue et fastidieuse. Elle dure en général une douzaine d'heures. Le chirurgien doit positionner les électrodes selon la morphologie du cerveau de chaque patient. C'est pourquoi l'intervention se déroule sous anesthésie locale seulement : le patient peut à tout moment indiquer d'éventuels effets indésirables comme des fourmillements ou des contractions musculaires involontaires. Le chirurgien affine alors le positionnement. « Nous devons ensuite adapter l'intensité et la fréquence des impulsions électriques délivrées par le stimulateur en général autour de 130 Hz en fonction de chaque patient », précise Pierre Pollak.

Soulagement durable

À ce jour, plus de 250 patients ont été implantés par l'équipe du CHU de Grenoble. Ce sont désormais 300 patients par an qui sont opérés en France par 18 centres hospitaliers.

En novembre 2003, une étude rétrospective 49 patients suivis sur cinq ans a confirmé le bien-fondé de cette approche [4] : les symptômes restent atténués durant les périodes où la lévo-dopa ne permet plus leur maîtrise, et ce bénéfice se maintient à long terme. « La stimulation électrique a les mêmes effets que la lévo-dopa sans les effets secondaires et sans baisse d'efficacité », commente Pierre Pollak, principal auteur de cette étude. Un quart des patients a même cessé tout traitement à la lévo-dopa.

Le chercheur nuance cependant les résultats : « L'intégralité des symptômes n'a pas été améliorée. Plusieurs patients ont eu de plus en plus de mal à garder leur équilibre. Chez d'autres, ce sont des troubles de la parole ou des difficultés à marcher qui sont apparus. » Il faut l'admettre, la stimulation électrique n'empêche pas l'évolution naturelle de la maladie.

Bien que l'opération soit pratiquée de façon quasi routinière aujourd'hui, le mécanisme d'action de la stimulation électrique reste encore mal compris. Principale interrogation : pourquoi la destruction chirurgicale et la stimulation à haute fréquence des zones subthalamiques ont-elles des résultats comparables ? Les tentatives d'explication sont nombreuses. Elles reposent toutes sur des enregistrements électriques de l'activité neuronale, mais ceux-ci sont difficiles à interpréter en raison d'un bruit de fond important lors des stimulations. Sur la question de cette interprétation, chaque équipe y va de son hypothèse.

L'équipe du CHU de Grenoble pense que les messages qui sortent des noyaux subthalamiques stimulés ne seraient plus compris – ni donc pris en compte – par les autres zones cérébrales impliquées dans le contrôle des mouvements [5]. L'électrostimulation aurait donc pour effet de perturber le message électrique. Pour des physiologistes de l'université de Toronto, au Canada, la stimulation « étoufferait » au contraire le message défectueux : elle exciterait des fibres inhibitrices qui, à leur tour, empêcheraient les noyaux subthalamiques d'envoyer leurs messages [6]. Selon une troisième hypothèse, formulée par Abdelhamid Benazzouz, au-dessus d'une certaine fréquence la stimulation arrêterait directement toute production de message électrique [7].

Ces trois hypothèses semblent assez proches mais, en réalité, elles n'impliquent pas les mêmes mécanismes d'inhibition. Dernière hypothèse en date, celle de l'équipe de Constance Hammond, de l'Institut de neurobiologie de la Méditerranée à Marseille [fig.1] : il y aurait une combinaison de ces différents effets, et la stimulation permettrait de piloter l'activité des neurones subthalamiques [8]. « La stimulation électrique, à condition d'avoir une fréquence supérieure à 100 Hz, efface l'activité défectueuse des noyaux subthalamiques et la remplacerait par une activité thérapeutique », avance-t-elle.

Pour parvenir à cette explication, une équipe du CNRS de Bordeaux, en collaboration avec l'équipe marseillaise, a mis au point un système d'enregistrement in vitro de l'activité des neurones qui supprime les artefacts dus à la stimulation électrique.

Lutter contre les TOC

Comment obtenir une explication définitive ? Ce ne sera possible qu'avec un enregistrement in vivo et sans artefact de l'activité des neurones des noyaux subthalamiques. Sans attendre ce jour, et sachant que l'implantation des électrodes est réversible, les médecins ont tenté d'appliquer l'électrostimulation à haute fréquence à d'autres désordres neurologiques.

En 2002, les médias ont porté leur attention sur son application aux troubles obsessionnels compulsifs* TOC, qui avait alors enregistré deux résultats importants. À l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, Yves Agid et Luc Mallet ont observé par hasard, chez deux patients traités pour la maladie de Parkinson et souffrant par ailleurs de TOC, que les obsessions avaient considérablement diminué après l'opération [9]. Au même moment, Volker Sturm, neurochirurgien à l'université de Cologne, en Allemagne, a présenté des résultats préliminaires encourageants sur l'amélioration des conditions de vie de trois patients implantés pour traiter leurs TOC. En France, ces travaux ont reçu un avis favorable de la part du Comité consultatif national d'éthique, saisi en octobre 2001 par Alim-Louis Benabid. Aux États-Unis, trois équipes viennent de se lancer dans cette voie de recherche.

L'électrostimulation appliquée à d'autres structures cérébrales a aussi été envisagée contre l'épilepsie ou la migraine. L'an dernier, par exemple, l'équipe de Giovanni Broggi, de l'institut Carlo Besta de neurochirurgie, à Milan, a obtenu des résultats chez cinq patients atteints de migraines et qui ont été stimulés au niveau de l'hypothalamus postérieur [10] : ils ont vu diminuer la fréquence et l'intensité de leurs crises. Enfin, à Montpellier, l'équipe de Philippe Coubes a opéré 86 patients atteints de dystonies* : leur qualité de vie a été améliorée de façon quantifiable entre un et deux ans après l'opération [11]. E. G.

EN DEUX MOTS La stimulation électrique du cerveau permet d'obtenir une amélioration spectaculaire des symptômes chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Découverte de façon fortuite il y a une quinzaine d'années, cette technique a fait ses preuves dans le traitement des troubles du mouvement. Trois cents personnes, en France, en bénéficient maintenant chaque année. En variant les structures cérébrales stimulées, les médecins ont bon espoir de pouvoir traiter durablement d'autres affections neurologiques, comme l'épilepsie ou les troubles obsessionnels compulsifs.

Par Émile Gillet

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Un lien entre flore intestinale et maladies cardiaques
Publié le 08-04-2011 à 11h28

La capacité de la flore intestinale à métaboliser certains composants comme la lécithine peut influer sur la sensibilité aux maladies cardiaques.


Escherichia coli, l'une des très nombreuses bactéries du microbiote. NIHEscherichia coli, l'une des très nombreuses bactéries du microbiote.

Les bactéries intestinales impliquées dans la résistance aux antibiotiques
Des bactéries qui ont du poids
Les douze premiers mois de notre flore intestinale
La capacité de la flore intestinale, maintenant appelée microbiote, à métaboliser la phosphatidylcholine, encore appelée lécithine, influe sur la sensibilité aux maladies cardiovasculaires  indique une étude publiée dans Nature cette semaine.  La lécithine est naturellement produite par le foie, elle est présente dans un grand nombre d’aliments (viande, œuf, pâtisseries industrielles et suppléments alimentaires).


Selon les chercheurs de la clinique Cleveland, des concentrations élevées de trois métabolites de la lécithine : la choline, la bétaïne et la triméthylamine N-oxyde (TMAO), sont associées à un risque accru de maladies cardiovasculaires chez les humains. Dans leurs expériences ils ont montré que compléter le régime alimentaire de souris sujettes à l’athérosclérose avec de la choline accélère la formation des plaques d’athéromes mais que cet effet est bloqué si la flore intestinale des animaux est détruite avec des antibiotiques.

«Quand deux personnes ont un même régime alimentaire, mais qu’une seule développe une maladie cardiaque, nous estimons actuellement que cette maladie cardiaque apparaît en raison de leurs différences génétiques, mais nos recherches montrent que ce n’est seulement qu'une partie de l'équation » a déclaré Stanley Hazen, principal auteur de l’étude. « En fait, les différences de métabolisme du microbiote d'une personne à l'autre semblent avoir un effet important dans la génèse d’une maladie cardiaque. La flore intestinale est un filtre pour ce qui représente notre exposition la plus importante à l'environnement… Ce que nous mangeons. »

Un autre résultat important de cette étude est le rôle que joue la choline une fois qu’elle est métabolisée par les bactéries du tube digestif dans la formation de la plaque d’athérome. Or depuis quelques années, « nous avons vu une énorme augmentation de l'addition de choline dans les multivitamines - même dans celles qui sont commercialisées à nos enfants » rajoute Stanley Hazen. Ces composés sont également couramment utilisés comme additifs alimentaires pour le bétail, la volaille ou le poisson, car ils accélèrent le développement musculaire sans que l’on sache si ces pratiques augmentent la quantité de ces composés dans la viande ou le poisson.

Cette étude constitue un avertissement et devrait inciter les autorités sanitaires à surveiller les niveaux de lécithine et de ses dérivés dans l’alimentation et de s’assurer de leur innocuité.

J.I.
Sciences et Avenir.fr
07/04/2011

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