Nanisme : une piste pour restaurer la croissance osseuse

COMMUNIQUÉ | 18 SEPT. 2013 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


La forme la plus commune de nanisme, l’achondroplasie, touche environ un enfant sur 15 000 naissances1. Elvire Gouze, chargée de recherche à l’Inserm et ses collaborateurs de l’Unité Inserm 1065 “Centre méditerranéen de médecine moléculaire” à Nice, sont parvenus à restaurer la croissance osseuse de souris atteintes de cette pathologie du développement. Les chercheurs ont établi la preuve de concept d’un traitement basé sur l’injection d’un facteur de croissance humain, particulièrement prometteur, qui rétablit le processus de croissance des os longs. Il en résulte une baisse de la mortalité chez les souris traitées et l’absence de complications associées à la maladie. Aucune toxicité apparente n’a été observée à court terme.
Ces résultats sont publiés dans la revue Science Translational Medicine datée du 18 septembre.


L’achondroplasie est une maladie génétique rare caractérisée par un développement osseux anormal. Les personnes atteintes de ce défaut de croissance, qui touche les os des membres inférieurs et supérieurs ainsi que certains os du crâne, sont de petite taille, n’excédant pas les 135 cm environ à l’âge adulte. Dans les cas plus sévères, des déformations du crâne et des vertèbres peuvent aboutir à des complications neurologiques et/ou orthopédiques. L’origine de cette pathologie est la mutation du gène FGFR3 (Fibroblast growth factor 3). La protéine issue de ce gène est un récepteur connu pour son rôle dans la régulation de la croissance des os. En temps normal, la croissance est permise uniquement par un mécanisme subtil au cours duquel le facteur de croissance FGF se fixe au récepteur FGFR3 et s’en détache. Dans le cas de l’achondroplasie, la perturbation du couple récepteur/facteur de croissance empêche la croissance des os de façon constante.
Une nouvelle stratégie pour restaurer la croissance osseuse
Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université de Nice Sophia Antipolis ont trouvé un moyen de prévenir l’activation constante de la protéine. Ils ont mis en place une nouvelle stratégie qui consiste à utiliser un leurre, des récepteurs FGFR3 humains solubles fonctionnels injectés chez des souris atteintes de la maladie, pour rétablir l’équilibre nécessaire entre l’activation et l’inhibition de la croissance des os.

Les souris atteintes de nanisme ont reçu pendant 3 semaines, période où elles sont en pleine croissance, 2 injections par semaine de la solution contenant les récepteurs FGFR3 solubles. Grâce à ces récepteurs normaux supplémentaires, le facteur de croissance se fixe et se détache normalement, rétablissant la croissance des os.

Les souris mutées grandissent alors normalement et atteigne la taille adulte moyenne. Les chercheurs ont ensuite suivi les souris pendant 8 mois après l’arrêt du traitement pour s’assurer qu’il n’y avait pas de signes de toxicité du traitement. Grâce à cette surveillance, ils ont par exemple constaté que l’augmentation de la taille du bassin permet une reproduction avec des portées identiques aux souris non atteintes de la pathologie.
“De façon surprenante, notre stratégie prévient les complications les plus sévères observées chez les souris (baisse de la mortalité, problèmes respiratoires…). De ce fait, on pourrait penser que le traitement pourrait permettre par simple injection, d’éviter la chirurgie chez des enfants atteints de la pathologie” explique Elvire Gouze, chargée de recherche à l’Inserm.
Prévenir le développement de l’achondroplasie
Actuellement, aucun traitement n’a fait ses preuves pour prévenir le développement de la maladie même si certains ont été testés comme l’injection d’hormone de croissance ou l’allongement chirurgical des os, sans résultats probants.
“Le produit que nous avons testé dispose d’atouts majeurs par rapport à ceux testés dans d’autres études en cours: sa durée de vie dans l’organisme est suffisamment longue pour ne pas nécessiter d’injections quotidiennes. Nous pensons que notre approche pourrait être efficace pour traiter les enfants atteints d’achondroplasie et peut être d’autres formes de nanisme” souligne la chercheuse, principal auteur de l’étude.
Les chercheurs vont désormais s’attacher à vérifier l’absence d’effets toxiques à long terme. Avant d’entreprendre des études cliniques chez l’Homme, ils devront également trouver la dose minimale pour laquelle le traitement est efficace et celle où il devient toxique. Une des pistes à explorer serait aussi de savoir s’il est possible de démarrer plus tardivement le traitement ce qui élargirait le nombre de personnes qui pourraient en bénéficier.
1 Source : Orphanet Achondroplasie

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Interaction entre cœur et cerveau: un nouvel indicateur de l’état de conscience.

COMMUNIQUÉ | 23 OCT. 2017 - 10H45 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



Comment savoir si un patient est conscient lorsqu’il est incapable de communiquer ? D’après une étude de l’Inserm menée chez 127 patients âgés de 17 à 80 ans, la modification des battements cardiaques en réponse à une stimulation sonore est un bon indicateur de l’état de conscience. C’est ce que montrent Jacobo Sitt, chercheur à l’Inserm et son équipe basée à l’institut du cerveau et de la moelle épinière à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP dans un article paru dans Annals of neurology. Cet examen facile à réaliser est complémentaire aux tests déjà existants et permet un diagnostic prédictif plus fin, utile à la fois aux médecins et aux familles.

L’étude des troubles de la conscience distingue schématiquement l’état végétatif, dans lequel le patient est éveillé mais non conscient de l’état de conscience minimale qui correspond à un certain degré de conscience. Distinguer ces deux états est très important pour établir un pronostic sur le devenir neurologique du patient, pour informer les proches et mettre ainsi en œuvre un traitement adapté. Tous les outils développés jusqu’à présent pour déterminer l’état de conscience, comme l’électroencéphalogramme (EEG), l’IRM fonctionnelle ou le PET scan, se concentraient sur le cerveau. Ces outils nécessitent soit un équipement lourd, soit des analyses complexes.
Des chercheurs de l’Inserm ont utilisé une approche novatrice : l’exploration de l’interaction entre le cœur et le cerveau.
De précédentes études avaient mis en évidence que les processus « inconscients » du système neuro-végétatif, comme la respiration ou les battements du cœur, pouvaient être modulés par des processus cognitifs conscients. La perception d’une stimulation externe, auditive par exemple, pourrait donc se traduire par un effet sur l’activité cardiaque, et cela d’autant plus facilement que le sujet est conscient.

En étudiant les données de 127 patients en états végétatifs ou de conscience minimale, les chercheurs ont constaté que les cycles cardiaques étaient effectivement modulés par la stimulation auditive uniquement chez les patients conscients ou minimalement conscients. Ils ont également montré que ces résultats étaient complémentaires des résultats obtenus en EEG. La combinaison de ces deux tests (test cardiaque et EEG) améliorant nettement les performances de prédictions de l’état de conscience d’un patient.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives sur une approche globale pour évaluer l’état de conscience des patients. Les chercheurs souhaitent à présent étendre le cadre à d’autres signaux physiologiques modulés par des processus conscients comme la respiration ou la dilatation des pupilles pour mettre au point un outil complet afin de mieux évaluer l’état de conscience au lit du patient.
En quoi consiste le test auditif utilisé ?

Le test consiste à faire écouter des séquences sonores initialement répétitives puis présentant, de manière rare et aléatoire, des variations. Lors de ces perturbations, les chercheurs déterminent si le rythme des battements cardiaques s’en trouve modifié,  traduisant une prise de conscience des bruits environnants.

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L’action thérapeutique des antidépresseurs dépend de la formation de nouveaux neurones

COMMUNIQUÉ | 13 MAI 2011 - 12H03 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)


Il y a une vingtaine d’années, il a été montré que de nouveaux neurones pouvaient naître dans certaines régions du cerveau adulte tout au long de son existence. Cependant, la fonction de ces « néoneurones » est restée longtemps méconnue. Les travaux publiés cette semaine dans la revue Molecular Psychiatry par l’équipe d’Alexandre Surget et de Catherine Belzung (Unité Inserm 930 « Imagerie et cerveau », Tours) mettent en évidence que ces nouveaux neurones sont indispensables à l’action des antidépresseurs et au contrôle des hormones du stress.

La France est l’un des premiers consommateurs d’antidépresseurs par habitant au monde. Bien que l’efficacité de ces médicaments soit démontrée, les mécanismes d’action de ces molécules sont encore méconnus. Les scientifiques ont découvert un indice essentiel qui aide à expliquer comment fonctionnent les antidépresseurs : Il semble que tout dépende de la croissance de quelques nouveaux neurones et de leur aptitude à contrôler les hormones du stress.
Dans leur travail, les chercheurs ont exposé des souris à des situations de stress. Elles ont très vite développé les signes caractéristiques de la dépression : perte de poids, désintérêt pour les activités dites de plaisir (telle que la découverte d’un cookie au chocolat), altération de la régulation des hormones du stress, etc. De plus, les souris stressées, contrairement aux autres, présentent un arrêt de la production de nouveaux neurones à un endroit bien précis du cerveau : l’hippocampe. Pourquoi ? C’est la question à laquelle les scientifiques ont voulu répondre.
Fort de ces premières observations les chercheurs ont administré du Prozac aux animaux dépressifs pendant plusieurs semaines et ont observé en parallèle ce qui se passait au niveau des nouveaux neurones de l’hippocampe.

« D’un point de vue physique, bien que les souris soient toujours soumises à des situations de stress, le traitement antidépresseur fait son effet rapidement. Après quelques semaines leur comportement mais également les hormones du stress redeviennent normaux. Elles retrouvent notamment leur goût pour les cookies au chocolat ! » déclare Catherine Belzung. « Mais la découverte clé de notre travail se trouve au niveau de ce qui se passe dans le cerveau », ajoute la chercheuse.
En effet, aussi surprenant que cela puisse paraitre, les antidépresseurs augmentent la production de nouveaux neurones. Par ailleurs, après avoir détruit très spécifiquement, les nouveaux neurones de l’hippocampe grâce à des rayons X, les chercheurs se sont aperçus que le Prozac n’avait alors plus aucun effet sur les souris qui conservent alors tous les symptômes de la dépression.
Pour fonctionner, les antidépresseurs dépendent donc étroitement de la formation de nouveaux neurones par l’hippocampe. Dans l’article, les chercheurs montrent que ces nouveaux neurones permettent de remettre en route l’axe endocrinien du stress qui est justement détérioré dans la dépression. Les antidépresseurs agiraient donc en stimulant la production de nouveaux neurones, qui à leur tour, participent à la régulation du stress souvent à l’origine de la dépression.

« Cette découverte est importante et va bien au-delà de la dépression, car le stress cause aussi d’autres maux, comme l’anxiété, la douleur chronique, mais aussi le suicide » conclut Catherine Belzung.


Vous avez dit hormones du stress ?
Pour gérer des situations de stress (le stress au travail, la vie urbaine, la perte d’un être cher ou d’un emploi), l’organisme va mettre en route un système de protection basé sur la libération d’hormones de stress. L’une d’elles le cortisol, va agir positivement en permettant à l’organisme de trouver les ressources énergétiques nécessaires à la lutte contre ce stress. Toutefois, dans des conditions de stress prolongées, une trop forte libération de cortisol a des effets délétères sur le cerveau. Une bonne régulation de ces hormones du stress est donc très importante.
Chez les personnes dépressives, les hormones de stress sont complètement dérégulées. L’inefficacité des antidépresseurs avant plusieurs jours voire plusieurs semaines, s’explique par le temps nécessaire pour rétablir l’axe endocrinien du stress.

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Tumeurs cérébrales : pour la 1ère fois, des ultrasons rendent perméables les vaisseaux sanguins pour accroître la diffusion du traitement
COMMUNIQUÉ | 16 JUIN 2016 - 10H07 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Des équipes de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris, de l’Université Pierre et Marie Curie, de l’Inserm et de la société CarThera, hébergée à l’Institut du cerveau et de la moëlle épinière (ICM), coordonnées par le Pr Alexandre Carpentier, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont réussi grâce aux ultrasons à rendre temporairement perméables des vaisseaux sanguins cérébraux chez des patients atteints d’une tumeur cérébrale maligne en récidive. Cette méthode novatrice permet d’accroître la diffusion des traitements, notamment des chimiothérapies, dans le cerveau, et représente un espoir pour d’autres pathologies cérébrales. Ces travaux ont été publiés le 15 juin dans la revue internationale Science Translational Medicine.

Aujourd’hui, le traitement des tumeurs cérébrales primitives malignes repose sur un acte neurochirurgical, suivi de séances de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Ces traitements permettent une rémission de la maladie de durée variable selon les patients. La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), cette paroi de vaisseaux particulièrement étanche en vue de limiter l’exposition des neurones aux agents toxiques, limite le passage et donc la diffusion des traitements dans le cerveau.
Face à ce constat, l’équipe du Pr Alexandre Carpentier, l’équipe du Dr Ahmed Idbaih, et le groupe de neuro-oncologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont lancé en juillet 2014 un essai clinique de phase 1/2a, promu par l’AP-HP, chez des patients en situation de récidive de tumeur cérébrale maligne.

L’objectif est de parvenir à perméabiliser la Barrière Hémato-Encéphalique, afin d’accroître la pénétration et la diffusion des médicaments des chimiothérapies dans le cerveau,
grâce au dispositif ultrasonore « SonoCloud® » développé par la société CarThera. Implanté dans l’épaisseur du crâne, ce dispositif est activé quelques minutes avant l’injection intraveineuse du produit. Deux minutes d’émission d’ultrasons suffisent à perméabiliser temporairement la BHE pendant 6 heures, permettant ainsi une diffusion de la molécule thérapeutique dans le cerveau 5 fois plus importante que d’ordinaire.

A ce jour, et pour la première fois au monde, plusieurs « ouvertures » répétées de la BHE ont pu être observées chez les 20 patients traités. La tolérance est par ailleurs excellente : la technologie inventée par le Pr Carpentier et mise au point par la société CarThera, avec l’aide du laboratoire de physique LabTAU de l’Inserm, n’altère pas les neurones et la BHE se referme spontanément 6 heures après la perfusion intraveineuse.
Selon le Pr Alexandre Carpentier, « cette méthode novatrice offre un espoir dans le traitement des cancers du cerveau, mais aussi d’autres pathologies cérébrales, comme potentiellement la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles les molécules thérapeutiques existantes peinent à pénétrer dans le cerveau. Cette technique doit continuer son processus d’évaluation pour envisager un passage en routine clinique dans quelques années ».

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