A l’origine d’une maladie rare, un intestin frileux et intolérant à ses propres bactéries

COMMUNIQUÉ | 26 FÉVR. 2019 - 16H36 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Un mécanisme de tolérance vis-à-vis de la flore intestinale serait impliqué dans la survenue d’une forme familiale de maladie rare auto-inflammatoire induite par le froid. C’est ce que montrent les travaux de chercheurs du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille), du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université) et du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim. Ces travaux, parus dans Nature Communications, mettent en évidence l’implication dans la survenue de la maladie d’une réponse inflammatoire exacerbée contre la flore intestinale permettant une réponse immunitaire plus efficace contre certains pathogènes. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des patients.

Le syndrome auto-inflammatoire induit par le froid (ou urticaire familial au froid) se manifeste par des accès de fièvre déclenchés par le froid, accompagnés de crises d’urticaire et de douleurs digestives et articulaires. Les patients – une vingtaine de cas identifiés à ce jour – sont porteurs d’une mutation sur le gène NLRP12 qui s’exprime selon un mode autosomique dominant (la présence d’un seul allèle muté est suffisant pour que la maladie se manifeste). Jusqu’à présent, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la maladie demeuraient inconnus.
Une équipe de recherche dirigée par Mathias Chamaillard, chercheur Inserm au sein du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille) et ses collaborateurs au sein du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université), ainsi que du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim, ont cherché à mieux comprendre comment se développait ce syndrome grâce à des études menées chez la souris et chez l’Homme.
Les chercheurs ont constaté que l’inactivation du gène NLRP12 déclenchait chez la souris une inflammation intestinale, mais la rendait résistante à certaines bactéries pathogènes, ce qui laisse à penser que NLRP12 pourrait jouer un rôle clef dans la tolérance immunitaire vis à vis de la flore intestinale.
Or, l’équipe de recherche a observé qu’une autre molécule appelée NOD2 jouait également un rôle dans l’immunité intestinale en favorisant la défense contre ces mêmes pathogènes bactériens.

En outre, une mutation sur le gène NOD2 prédispose à la maladie de Crohn qui présente de troublantes similitudes avec le syndrome dont il est question ici : des douleurs intestinales et une prévalence plus importante dans les pays froids que dans les pays chauds.
Enfin, les chercheurs ont constaté l’existence d’une interaction physique entre cette protéine NOD2 et la protéine NLRP12.

Baisse de tolérance aux bactéries de la flore intestinale
Chez les personnes atteintes du syndrome auto-inflammatoire lié au froid, la production de la protéine NLRP12 est réduite. Reproduit chez la souris, ce phénomène modifie l’activité de NOD2 et réduit la tolérance aux bactéries commensales avec un recrutement accru de cellules inflammatoires dans le tube digestif. En revanche, l’efficacité d’élimination des pathogènes s’en trouve améliorée. Autrement dit, en situation normale, NLRP12 réprime l’activité de NOD2 et améliore la tolérance aux bactéries intestinales. Ces résultats suggèrent qu’un inhibiteur de la voie NOD2 pourrait atténuer les symptômes de ces patients.

La baisse de tolérance chez les sujets atteints du syndrome auto-inflammatoire lié au froid génère une inflammation chronique qui pourrait expliquer les douleurs intestinales chez les patients. Mais pourquoi le froid déclenche-t-il des manifestions supplémentaires hors du système digestif ? Les chercheurs suspectent une augmentation de la perméabilité intestinale en cas de température basse. Chez les sujets sains, ce phénomène serait sans conséquence mais chez les sujets malades, de nombreuses molécules ayant une activité pro-inflammatoire ainsi que des débris bactériens pourraient passer en masse dans le sang. Une inflammation locale secondaire pourrait donc expliquer en partie les autres symptômes comme la fièvre, les céphalées et les douleurs articulaires.
Mathias Chamaillard et ses collègues s’attaquent désormais, chez la souris, à cette nouvelle piste de travail.

POUR CITER CET ARTICLE :
COMMUNIQUÉ – SALLE DE PRESSE INSERM
A l’origine d’une maladie rare, un intestin frileux et intolérant à ses propres bactéries
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https://presse.inserm.fr/a-lorigine-dune-maladie-rare-un-intestin-frileux-et-intolerant-a-ses-propres-bacteries/33825/

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SCIENCE 15.02.2018

Limiter le vieillissement des muscles : un petit ver ouvre une piste
En vieillissant, le ver Caenorhabditis elegans voit l’expression du facteur de transcription

facteur de transcription
Protéine qui régule l’expression des gènes.
UNC120/SRF diminuer dans ses muscles. Parce que ce gène est également présent dans le tissu musculaire humain, cette observation pourrait ouvrir la voie à des traitements améliorant le vieillissement en bonne santé.

A première vue, le petit ver Caenorhabditis elegans (C. elegans) a peu de points communs avec l’être humain… et pourtant, il est utilisé de longue date dans la recherche médicale. En effet, nombre de ses gènes sont conservés chez les mammifères supérieurs. De plus, il partage des mécanismes moléculaires et cellulaires avec l’homme. À partir de ce modèle animal, une équipe de chercheurs vient d’ailleurs de décrire un mécanisme lié au vieillissement musculaire qui pourrait exister chez l’homme : selon leurs travaux, la fonction musculaire de C. elegans est placée sous influence génétique. Ainsi, en vieillissant, le muscle de C. elegans exprime de moins en moins le facteur de transcription UNC-120 responsable de l’expression de différents gènes impliqués dans la contraction musculaire. Ce phénomène expliquerait la moindre mobilité des vers vieillissants. En maintenant l’expression d’UNC-120/SRF, il serait néanmoins possible de retarder le vieillissement musculaire du ver.
Chez l’homme, UNC-120 est appelé SRF. Parce qu’il a été montré par ailleurs que l’expression de ce dernier diminue avec le vieillissement chez le sujet âgé, la transposition de ces résultats du ver à l’homme semble possible. Et elle permettrait d’envisager sereinement des perspectives thérapeutiques : "Développer des traitements allongeant la durée de vie pose des questions éthiques, explique Florence Solari* qui a dirigé ces travaux. Mais disposer de traitements améliorant le vieillissement en bonne santé, sans modifier la longévité, offre une alternative intéressante".

Du vieillissement musculaire au vieillissement de l’organisme...
Avant cela, bien d’autres étapes attendent néanmoins les chercheurs. Et en premier lieu, des investigations génétiques complémentaires : "Nos observations montrent que d’autres gènes impliqués dans le phénomène du vieillissement musculaire restent à identifier. Nous devons donc conduire de nouvelles études chez C. elegans ", précise la chercheuse. Le travail sera désormais plus facile, étant donné la meilleure connaissance de la physiologie du tissu musculaire tirée de ces premiers travaux : "Une part importante de ces recherches a consisté à décrire le vieillissement du tissu musculaire du ver, jusqu’alors peu connu, à travers une série d’explorations préalables". C’est en comparant les fonctions cellulaires de vers selon leur longévité que les chercheurs ont identifié des biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
pertinents, comme la fragmentation des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
ou l’accumulation de vésicules d’autophagie. Ces critères pourront désormais être utilisés dans les prochaines investigations. Une autre perspective est aussi de conduire des travaux similaires pour étudier l’évolution d’autres tissus ou organes avec le temps.
Vieillir en bonne santé est un objectif individuel et collectif. Pour y arriver, il est indispensable de comprendre comment tissus et organes vieillissent. Dans ce domaine, et ces travaux le démontrent, l’étude du génome est incontournable pour accéder aux mécanismes : "Depuis les années 1980, de nombreux travaux réalisés sur les organismes modèles ont montré que la longévité est influencée par les gènes, raconte Florence Solari. Chez l’Homme, on sait que l’environnement joue un rôle prépondérant sur notre longévité, notamment grâce aux études sur les vrais jumeaux. Cependant la réponse de notre organisme à celui-ci dépend en grande partie de notre patrimoine génétique".
La promesse d’un vieillissement en bonne santé paraît donc un espoir accessible, même s’il est encore éloigné…

Note :
* unité 1217 Inserm/CNRS/Université Lyon 1, équipe Génétique et neurobiologie de C. elegans, Institut NeuroMyoGene, Villeurbanne

Source
Mergoud Dit Lamarche A et coll. UNC-120/SRF independently controls muscle aging and lifespan in Caenorhabditis elegans. Aging Cell. 2018 Jan 3. doi: 10.1111/acel.12713.

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Augmenter les échanges hippocampe-cortex améliore la mémoire

COMMUNIQUÉ | 17 MAI 2016 - 11H08 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Pour la première fois, des chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France) ont établi la preuve directe que la mémorisation à long terme des souvenirs implique un échange pendant le sommeil entre deux structures du cerveau, l’hippocampe et le cortex : en augmentant cet échange, ils ont réussi à provoquer la mémorisation de souvenirs qui sinon auraient été oubliés. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Neuroscience le 16 mai 2016.


Depuis les années 1950, les principales théories de la mémoire postulent que les souvenirs sont initialement formés dans l’hippocampe, et progressivement transférés dans le cortex pour le stockage à long terme. Bien qu’étayée par de nombreux travaux expérimentaux, cette hypothèse n’avait jamais encore été directement validée.
Afin de prouver cette hypothèse, les chercheurs ont d’abord enregistré l’activité de l’hippocampe et du cortex pendant le sommeil. Ils ont constaté qu’il y avait une corrélation entre des ondes observées dans ces deux structures : lorsque l’hippocampe émet des ondulations, le cortex émet à son tour des ondes delta et des fuseaux de sommeil, comme en une série de questions-réponses. Pour établir un lien avec la mémoire, les chercheurs ont ensuite entraîné des rats à mémoriser les positions de deux objets identiques dans une pièce. Le lendemain, lors du test, un objet avait été déplacé et les rats devaient déterminer lequel. Les rats réussissaient le test s’ils avaient passé 20 minutes sur place le premier jour, mais ils échouaient s’ils n’étaient restés que 3 minutes. Cette différence se reflétait également dans les couplages entre hippocampe et cortex pendant le sommeil juste après la première exploration : ils étaient plus importants chez les rats qui réussissaient le test le lendemain. Restait à prouver que ces couplages étaient bien la cause de la mémorisation.
 
Les chercheurs ont alors mis au point un dispositif permettant de détecter en temps réel les ondulations de l’hippocampe et de déclencher aussitôt des ondes delta et des fuseaux de sommeil dans le cortex, c’est-à-dire de produire à volonté des couplages entre ces deux structures. Ils ont utilisé ce dispositif chez des rats entraînés pendant seulement 3 minutes le premier jour, et qui n’étaient donc pas censés se souvenir de l’emplacement des objets le lendemain : ces rats ont alors parfaitement réussi le test. Au contraire, si un délai variable était introduit entre les ondes hippocampiques et corticales, l’effet disparaissait.
Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, les chercheurs ont également enregistré l’activité du cortex pendant l’apprentissage, le sommeil et le test. Ils ont constaté que certains neurones changeaient leur activité lors du couplage au cours du sommeil, et que le lendemain le cortex répondait à la tâche en s’activant davantage près de l’objet déplacé.

Ces travaux, en démontrant les mécanismes de la mémorisation à long terme, pourraient permettre de mieux comprendre certains troubles de mémorisation chez l’homme. On pourrait ainsi envisager de pallier certains déficits de mémoire, s’ils relèvent du même mécanisme que celui étudié.

Cependant, avant toute mise en application clinique, il faudra impérativement résoudre les questions éthiques liées à ces techniques et les affiner pour pouvoir agir sélectivement sur les souvenirs que l’on souhaite renforcer.
Le but de l’équipe est maintenant de mieux comprendre les échanges d’informations entre l’hippocampe et le cortex, notamment lorsque plusieurs souvenirs doivent être mémorisés ou non.

POUR CITER CET ARTICLE :
COMMUNIQUÉ – SALLE DE PRESSE INSERM
Augmenter les échanges hippocampe-cortex améliore la mémoire
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https://presse.inserm.fr/augmenter-les-echanges-hippocampe-cortex-ameliore-la-memoire/23942/

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Un nouvel acteur de la synthèse des ribosomes chez l’homme impliqué dans la dyskératose congénitale

22 mai 2017    RÉSULTATS SCIENTIFIQUES

La synthèse des protéines est une activité vitale assurée, dans chaque cellule humaine, par 5 à 10 millions de ribosomes. Ces usines moléculaires, elles-mêmes formées d'ARN et de protéines, sont assemblées suivant une séquence complexe et très énergivore dont la défaillance est la cause de différentes pathologies. L'équipe de Pierre-Emmanuel Gleizes au Laboratoire de biologie moléculaire eucaryote, en collaboration avec l'équipe d'Ulrike Kutay à l'Ecole Polytechnique Fédérale de Zürich, révèle que la protéine PARN, une enzyme mutée dans plusieurs maladies rares, dont la dyskératose congénitale, est un acteur inattendu de l'assemblage des ribosomes. Cette étude est parue le 10 avril 2017 dans la revue Nucleic Acids Research.
Les ARN agissent dans l'ensemble du monde vivant comme médiateurs de l'information génétique, régulateurs de l'expression génique ou composants de machineries moléculaires. Ils se présentent sous forme de chaînes composées d’un alphabet de quatre lettres ou nucléotides. Les ARN les plus abondants sont ceux qui constituent les ribosomes, les machines moléculaires qui synthétisent les protéines. Chez les mammifères, quatre ARN ribosomiques s'associent avec 80 protéines pour former les deux sous-unités constituant le ribosome, appelées 40S et 60S. Plusieurs maladies génétiques, mais aussi des cancers, sont liés à des défauts de formation des ARN ribosomiques, un processus complexe dont il reste à caractériser les nombreux acteurs chez l'homme.
 
Les ARN ribosomiques émanent de longs ARN précurseurs (ARN pré-ribosomiques) qui sont clivés par des enzymes appelées ribonucléases agissant comme des ciseaux ou des grignoteuses. Plusieurs des ribonucléases qui cisèlent les ARN ribosomiques restent à identifier chez l’homme. La protéine PARN (Poly-Adenosine specific RiboNuclease) est une ribonucléase bien connue pour sa capacité à "grignoter" certains ARN à partir d'une de leurs extrémités (on parle d'exoribonucléase). Elle a la particularité de montrer une forte préférence pour les segments d'ARN formés d'une répétition d'adénosines, un des quatre nucléotides. Or la faible abondance d'adénosines dans les ARN pré-ribosomiques faisait de PARN un candidat improbable pour jouer un rôle dans la formation des ribosomes.
 
Pourtant, les chercheurs ont découvert que PARN était aussi présente dans des précurseurs de la sous-unité ribosomique 40S à des stades précoces de sa formation. Ils ont utilisé plusieurs approches pour abroger la fonction de PARN dans des cellules et ont pu ainsi observer que cette enzyme était nécessaire à la maturation correcte de l'ARN 18S, qui structure la sous-unité ribosomique 40S. Testée directement in vitrosur un ARN reproduisant l'extrémité du précurseur de l'ARN 18S, la protéine PARN purifiée s'est révélée capable de digérer ce substrat. En accord avec ces résultats, on retrouve PARN en grande quantité dans le nucléole, le domaine du noyau où sont produits les ribosomes.
 
Ces données font de PARN un nouvel acteur de la formation des ribosomes, une fonction inattendue pour cette enzyme. D'autres rôles ont aussi été proposés récemment pour cette enzyme dans la maturation de petits ARN non-codants, dont l'ARN de la télomérase qui assure le maintien de l'extrémité des chromosomes (télomères). Parallèlement, des mutations dans PARN ont été associées à la dyskératose congénitale ou à la fibrose pulmonaire idiopathique, des maladies génétiques caractérisées par la perte progressive des télomères. Comme PARN, deux autres protéines mutées dans la dyskératose congénitale, DKC1 et NHP2, sont requises à la fois pour la synthèse des ribosomes et la formation de la télomérase. Cette nouvelle fonction de PARN dans la production des ribosomes renforce donc l'idée encore débattue qu'un défaut de synthèse des ribosomes participe à l'étiologie de cette pathologie, en particulier dans les cas les plus sévères.
 

Figure : L'exoribonucléase PARN s'associe à la sous-unité 40S au cours de sa formation. Cette particule "pré-40S" est formée d’un précurseur de l’ARN ribosomique 18S replié en trois dimensions et associé à plus de 30 protéines (non figurées). La formation de l'ARN 18S (violet) demande que l'une de ses extrémités (extrémité 3', schématisée par un trait pointillé) soit raccourcie. PARN dégrade la partie surnuméraire (magenta) nucléotide par nucléotide. La structure de la particule pré-40S humaine montrée ici a été récemment déterminée par cryomicroscopie électronique (Larburu et al., 2016).

© Pierre-Emmanuel Gleizes.
 
 
En savoir plus
*         Poly(A)-specific ribonuclease is a nuclear ribosome biogenesis factor involved in human 18S rRNA maturation. 
Montellese C, Montel-Lehry N, Henras AK, Kutay U, Gleizes PE, O'Donohue MF.
Nucleic Acids Res. 2017 Apr 10. doi: 10.1093/nar/gkx253
Contact
Pierre-Emmanuel Gleizes
DR, chercheur CNRS
05 61 33 59 26
pierre-emmanuel.gleizes@ibcg.biotoul.fr
Marie-Françoise O'Donohue

05 61 33 59 50

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