Maladie d’Alzheimer : un rôle protecteur des dégénérescences neurofibrillaires ?

mercredi 14 mars 2018

Les larges agrégats de protéines Tau observés dans les neurones des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont considérés comme étant au moins partiellement à l’origine de la maladie. Une étude conduite par des chercheurs de MIRCen (Institut de biologie François Jacob/CEA) suggère au contraire que ces dégénérescences neurofibrillaires (DNF) joueraient un rôle protecteur.

Première cause de handicap d’origine neurologique, la maladie d’Alzheimer se manifeste par la perte progressive et irréversible de différentes fonctions cognitives, et particulièrement de la mémoire. Sur le plan lésionnel, elle est caractérisée notamment par l’hyperphosphorylation1 de la protéine Tau et son accumulation sous forme d’agrégats dans plusieurs types cellulaires. Parmi les différents types d’agrégats intracellulaires de Tau contenus dans les neurones, les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), formes très agrégées de Tau, ont longtemps été considérées comme responsables de la neurodégénérescence des malades. En effet, leur nombre est fortement corrélé à la mort neuronale et le déclin cognitif. Pourtant, mort neuronale et DNF n’apparaissent pas dans les mêmes zones du cerveau des malades. De plus, des études ont montré dans des modèles de souris transgéniques que les neurones dans lesquels s’accumulent les DNF survivent et même qu’ils communiquent encore entre eux. Ainsi, l'hypothèse a été émise que des formes complexes solubles de Tau ayant un état d’agrégation intermédiaire (formes oligomériques) pourraient être davantage toxiques que les DNF.

Des équipes de MIRCen, en collaboration avec des chercheurs du laboratoire Servier, des Université Lille 2 et Ludwig-Maximilians de Münich, ont cherché à élucider la toxicité des DNF in vivo. « Nous avons conçu un modèle de la maladie chez le rat, appelé modèle pro-agrégation, qui génère un grand nombre de DNF dans l’hippocampe, zone du cerveau qui joue un rôle central dans la mémoire » explique Karine Cambon, chercheuse à MIRCen. La protéine Tau humaine sauvage et un peptide induisant l’agrégation de Tau (peptide pro-agrégation) y sont produits grâce à l’injection de vecteurs de transfert de gènes. « Dans ce modèle, on observe une hyperphosphorylation pathologique de la protéine Tau, une localisation aberrante de la protéine dans les neurones et la présence de nombreuses DNF dès un mois après l’injection du vecteur, similaires aux lésions retrouvées chez les patients » poursuit la chercheuse. « En comptant le nombre de neurones dans l’hippocampe, nous avons montré que la présence de DNF ne provoque pas de mort neuronale au moins jusqu’à 3 mois après injection. » Étonnamment, lorsque la protéine Tau humaine sauvage est surexprimée seule, sans le peptide pro-agrégation, l’étude montre que Tau est plus fortement hyperphosphorylée, que les DNF ne sont pas présents et qu’une mort neuronale importante est induite dans l’hippocampe.

In vivo, les grands agrégats de Tau sembleraient donc être inoffensifs pour les neurones, au moins dans un premier temps, alors que les formes solubles, sans doute oligomériques, seraient les plus toxiques. Par ailleurs, l’étude montre que le nombre de DNF reflète de manière imparfaite la sévérité de la pathologie alors que l’hyperphosphorylation de Tau serait un bien meilleur indicateur de neurodégénérescence. « Notre étude suggère qu’il est certainement plus approprié de développer des traceurs d’imagerie et des agents thérapeutiques capables de cibler spécifiquement ces formes solubles de Tau plutôt que les DNF » conclut Karine Cambon.
1La phosphorylation est une modification chimique qui correspond à l’ajout d’un groupe phosphate sur une molécule. La phosphorylation des protéines est courante et intervient classiquement dans la régulation de leur activité.

Figure : La toxicité de la protéine Tau semble inversement liée à sa capacité à s’agréger. Un traitement spécial de coupes histologiques de cerveau permet d’y repérer les neurones (en noir sur la figure) et de les compter. Après un mois de co-expression de la protéine Tau sauvage et d’un peptide induisant son agrégation (panneau du bas), le nombre de neurones dans l’hippocampe ne diminue pas par rapport à la situation normale (panneau du haut). En revanche, après un mois de surexpression de la protéine Tau sauvage (panneau du milieu), une mort neuronale importante est observée dans l’hippocampe (zone indiquée par la flèche).
© MIRCen.

Références :
*         Potentiating tangle formation reduces acute toxicity of soluble tau species in the rat. Marie d’Orange, Gwénaelle Aurégan, Dimitri Cheramy, Mylène Gaudin-Guérif, Sarah Lieger, Martine Guillermier, Lev Stimmer, Charlène Joséphine, Anne-Sophie Hérard, Marie-Claude Gaillard, Fanny Petit, Maren Christine Kiessling, Christoph Schmitz, Morvane Colin, Luc Buée, Fany Panayi, Elsa Diguet, Emmanuel Brouillet, Philippe Hantraye, Alexis-Pierre Bemelmans, Karine Cambon. Brain, Volume 141, Issue 2, 1 February 2018. https://doi.org/10.1093/brain/awx342
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Contacts :
*         Karine Cambon Institut François Jacob/ MIRCen 
Bat 61
18 Route du Panorama- BP 6
92265 Fontenay aux Roses 
France tel 33 1 46 54 96 62
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Source CEA : http://jacob.cea.fr/drf/ifrancoisjacob/Pages/Actualites/Actus-scientifiques/2018/Alzheimer-role-protecteur-degenerescences-neurofibrillairess.aspx

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Allergies

Sous titre
Un dérèglement du système immunitaire de plus en plus fréquents

L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes. Si le nombre de personnes allergiques semble considérablement augmenté depuis plusieurs décennies, il existe aujourd’hui des solutions efficaces pour leur prise en charge, qu’il s’agisse de traitement médicamenteux ou de stratégie de désensibilisation.
       

Dossier réalisé avec la collaboration du conseil scientifique de la Société française d'allergologie

Comprendre les allergies
Les allergies peuvent avoir des manifestations cutanées (urticaire, dermatite), respiratoires (rhinite, asthme) ou généralisées (anaphylaxie) et leur prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
a considérablement augmenté au cours des 20-30 dernières années dans les pays industrialisés : on estime aujourd’hui que 25 à 30% de la population est concernée par une maladie allergique. Et si les allergies sont particulièrement fréquentes chez les enfants et les jeunes adultes, tout le monde peut en souffrir, avec des variations selon les pays et l’âge.
Aujourd’hui, la prévalence de la dermatite atopique est évaluée à 15-20%,  celle de l’asthme à 7-10 %, celle de la rhinite et de la conjonctivite allergique autour de 15-20%. La prévalence des allergies alimentaires oscillerait entre 2% chez l’adulte et 5% chez les enfants.

Les mécanismes de l’allergie
Notre système immunitaire est spécialisé dans la reconnaissance des corps étrangers comme les parasites, les bactéries ou encore les virus. Quand l’un d’eux pénètre l’organisme, le système immunitaire produit des molécules spécialisées, chargées de reconnaître l’intrus puis de le détruire. L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes.
Pour que l’allergie se déclenche, deux conditions sont nécessaires :
*         une prédisposition génétique,
*         une exposition à la substance allergène.
Les mécanismes à l’origine des maladies allergiques sont de mieux en mieux compris. Les maladies allergiques peuvent être dues aux anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
et/ou aux lymphocytes T, des cellules spécialisées du système immunitaire. Ainsi, l’eczéma et l’asthme chronique sont causés par des lymphocytes T. Ces cellules infiltrent la peau et les bronches où elles sont activées par des allergènes eux-mêmes capables d’y pénétrer. Mais, la majorité des allergies sont causées par des anticorps, les immunoglobulines
immunoglobulines
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
de type E (IgE). Elles sont dites IgE-dépendantes.
Chez les non allergiques, la fonction normale des IgE est de lutter contre les parasites. Ces anticorps sont couramment fabriqués par le système immunitaire. Ils circulent à l’état libre dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
sanguin et sont aussi retrouvés associés à des cellules du système immunitaire particulièrement nombreuses dans la peau, les poumons et le tube digestif : les polynucléaires basophiles et les mastocytes tissulaires. Cela explique la localisation des symptômes allergiques. Lorsqu’un allergène se lie à des IgE associés à une de ces cellules, cette dernière est "activée". Elle va alors relarguer des médiateurs chimiques : histamine, tryptase, leucotriènes, prostaglandines… Ces molécules sont responsables des rougeurs, sécrétions et œdèmes observés lors de la réaction allergique.

Qu’est-ce que l’atopie ?
L’atopie est un phénomène héréditaire. Ce terme désigne la fabrication par le système immunitaire d’anticorps IgE spécifiquement dirigés contre une substance allergène. Les principales manifestations de l’atopie sont l’asthme, la rhinite et conjonctivite allergique et la dermatite atopique.

Le diagnostic des allergies
Une allergie est diagnostiquée par un médecin allergologue. Au-delà du diagnostic, le médecin identifiera l’allergène responsable de l’allergie.
La visite commence par un interrogatoire minutieux, visant à détailler les symptômes, les circonstances déclenchantes, les antécédents du patient et de sa famille, son environnement (condition de vie habituel et occasionnel, école et loisir, exposition aux animaux domestiques, tabagisme passif…) et ses habitudes de vie. L’examen se poursuit par un examen clinique, en particulier des poumons (écoute des sifflements), des yeux (conjonctivite, eczéma sur la paupière), du nez (aspect et couleur de la muqueuse, présence de polypes
polypes
Tumeur bénigne qui se développe sur les muqueuses.
, état de l’obstruction), de la peau…
Lorsque la suspicion d’allergie est confirmée par l’interrogatoire et l’examen clinique, le médecin allergologue procède à des tests cutanés, les prick-tests. Ceux-ci peuvent être pratiqués dès les premiers mois de vie, dès lors qu’une allergie est suspectée. Le prick-test est le plus souvent effectué sur la face interne de l’avant-bras (parfois dans le dos chez le nourrisson). Il consiste à piquer l'épiderme, à l'aide d'aiguilles spéciales, au travers d'une goutte d'un extrait allergénique préalablement déposée sur la peau. Outre les allergènes à tester, le médecin dépose une goutte d’une solution "témoin négatif" (simple solution à la glycérine) et une goutte "témoin positif" (histamine et/ou codéine). Aucune réaction ne doit se produire au niveau du témoin négatif : il permet d’écarter une allergie de frottement (dermographisme). En revanche, une réaction locale doit s’observer au niveau du témoin positif : il permet de s’assurer que le patient n’est pas/plus sous l’effet des médications antiallergiques.

Les examens sanguins
Les dosages les plus utilisés en allergologie concernent les immunoglobulines E spécifiques d’allergènes. Ces examens sanguins permettent de confirmer l’identité d’allergènes détectés lors des tests cutanés. Ce dosage est également utile lorsque les tests cutanés sont impossibles.
La dernière étape du diagnostic d’une allergie passe par des tests de provocation : ils apportent la preuve d'un lien direct entre une sensibilisation et la pathologie observée. Ils sont réalisés par administration de l’allergène au niveau de la muqueuse respiratoire ou digestive. Ils sont limités par leur danger potentiel, leur complexité de réalisation et d'interprétation. Les tests de provocation restent toutefois un temps essentiel du diagnostic d'allergie alimentaire.  Ils suivent des règles précises : ainsi, ils doivent être impérativement réalisés dans des structures aptes à prendre en charge des réactions allergiques graves, avec un personnel médical et non médical hautement spécialisé.
       
Le traitement des allergies
La prise en charge des maladies allergiques est globale. Néanmoins, elle débute par l’éviction des allergènes mis en évidence par les tests d’allergie, lorsque cela est possible. Cette mesure d’éviction est associée à des traitements médicamenteux (principalement l’utilisation d’antihistaminiques), ainsi qu’à des mesures éducatives pour éviter les récidives et les crises d’allergie.
La désensibilisation, ou immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
allergénique (ITA), a pour but de rendre le patient tolérant vis-à-vis de l’allergène responsable. C’est une sorte de traitement vaccinal des allergies, reposant sur l’administration régulière d’extraits allergéniques pendant une période prolongée, idéalement 3 à 5 ans. Néanmoins, les bénéfices sont beaucoup plus précoces, apparaissant nettement au bout de trois ou quatre mois. L’immunothérapie allergénique s’applique préférentiellement aux patients souffrant d’allergies aux acariens, aux pollens, ou au venin d’hyménoptères. Pendant longtemps, la désensibilisation se faisait par injections sous-cutanées, hebdomadaires puis mensuelles. Depuis plusieurs années, on tend à lui préférer  la voie sublinguale, moins contraignante et mieux tolérée. Il s’agit de prendre le matin des gouttes d’allergènes, gardées deux minutes sous la langue puis avalées. Enfin, des comprimés sont maintenant disponibles pour certains allergènes.
L’effet protecteur de la désensibilisation se prolonge habituellement plusieurs années après l’arrêt de celle-ci. Plusieurs études montrent, en outre, que ce traitement réduit le risque de développer d’autres allergies.
*        

Les allergènes
On distingue plusieurs catégories d’allergènes :
*         Les pneumallergènes ou aéro-allergènes
*         Ils pénètrent l’organisme par voie aérienne et respiratoire. Les plus fréquents sont les acariens, les poils d’animaux, les pollens et les moisissures. Il existe des pneumallergènes d’intérieur (ex : les acariens) et d’extérieur (ex : les pollens).
*         Les trophallergènes
*         Ils pénètrent le corps par ingestion (voie alimentaire). Tous les aliments sont capables de déclencher une allergie, mais les principaux sont le lait de vache (PLV pour protéine du lait de vache), les œufs de poule et l’arachide. Citons également les poissons et fruits de mer, le sésame, les fruits à coque comme la noisette,  les fruits et légumes avec la pomme, le céleri, le kiwi… Il faut aussi noter que diverses allergies croisées pollens-aliments sont décrites : les personnes sensibles au bouleau sont par exemple souvent atteintes par des allergies aux rosacées (pommes, pêches, cerises, abricots).
*         Les allergènes de contact
*         Boucles et boutons de jeans, fermetures éclair, montures de lunettes, bijoux de fantaisie… de nombreux accessoires contenant du nickel ou du chrome. Placés en contact direct avec la peau, ils sont à l’origine d’allergies. Citons également les allergies aux produits cosmétiques et parfums, ainsi que l’allergie au henné noir utilisé pour réaliser des tatouages temporaires.

L’allergie au latex
Le latex entre dans la composition de nombreux produits courants (gants, préservatifs, jouets et matériels médicaux..). La prévalence de l’allergie à cette substance augmente chez les personnels particulièrement exposés : les infirmières et les chirurgiens, les sujets ayant bénéficié de plusieurs interventions chirurgicales (comme les enfants opérés de spina bifida). Les personnes allergiques au latex souffrent, dans un tiers des cas, d’allergies croisées latex-aliments, au premier rang desquels la banane, l’avocat, le kiwi, la châtaigne et d’autres encore.
*         Les venins d’hyménoptères
*         Abeilles, guêpes, frelons, bourdons… il existe plus de 200 000 espèces d’hyménoptères. Quelques-unes sont particulièrement dangereuses pour les personnes allergiques à leur venin : l’allergie peut en effet déclencher un choc anaphylactique, potentiellement mortel.
*         Les médicaments
*         Les antibiotiques, et en particulier les béta-lactamines, sont les principales substances à l’origine d’allergies médicamenteuses. Viennent ensuite les anti-inflammatoires non stéroïdiens et  les curares (ou myorelaxants) utilisés en anesthésie générale. Mais, comme pour les aliments, tous les médicaments peuvent être responsables de réactions allergiques dues aux IgE ou aux lymphocytes T (on parle alors de toxidermies).

Les enjeux de la recherche

Notre environnement à l’origine de la multiplication des cas ?
La forte composante génétique des allergies est connue de longue date. Mais l’augmentation de la fréquence de ces maladies est beaucoup trop rapide pour être expliquée par un changement de notre constitution génétique. Cependant, il est désormais bien établi que l’expression de nos gènes peut être modifiée par l’environnement, via des mécanismes épigénétiques. Or, notre environnement subit actuellement des changements majeurs :
Le réchauffement climatique a pour conséquence un allongement de la période de pollinisation, une augmentation de la quantité de pollens dans l’air, la production de pollens dont le contenu allergénique est majoré. De plus, les aires de production des pollens allergisants sont modifiées, avec globalement une translation vers le nord. Il faut ajouter à cela les migrations assistées, notamment l’implantation ornementale de cyprès et de bouleaux loin de leur habitat naturel. La pollution atmosphérique, notamment l’ozone et les particules de diesel, aurait aussi un rôle dans l’augmentation de fréquence des allergies aux pollens.
D’autres explications sont également avancées : des modifications de l’environnement intérieur, des régimes alimentaires, la multiplication des médicaments ou encore l’amélioration de l’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de la fréquence des allergies.

Un excès d’hygiène ?
Les progrès de l’hygiène depuis un siècle ont apporté beaucoup de bénéfices à la santé et ne sont pas étrangers à l’augmentation de l’espérance de vie. Cependant, plusieurs études suggèrent une moindre fréquence des maladies allergiques chez les sujets qui ont présenté des infections respiratoires répétées au cours de leurs premières années de la vie. Ainsi, l’amélioration régulière des conditions d’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de fréquence des maladies allergiques.

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Le cerveau sous toutes les coutures

Observer le cerveau, c’est avant tout jeter un œil dans un miroir qui révèle son fonctionnement. Voilà le credo de l’unité Inserm 1253 à Tours, plus connue sous le nom d’iBrain.

Depuis 1988, les chercheurs de l'unité iBrain abordent la psychiatrie par le biais des phénomènes biologiques. À l’époque, dans un climat intellectuel où la psychanalyse avait encore la prétention d’éclairer l’origine des troubles mentaux, il s’agissait d’une approche osée, voire assez radicale. Issue de la rencontre entre un pédopsychiatre, Gilbert Lelord, et un physicien spécialiste d’imagerie par ultrasons, Léandre Pourcelot, iBrain a pourtant fait le choix de mettre le cerveau au centre de ses attentions, afin de mettre ses travaux au service de la recherche fondamentale, du diagnostic et de la thérapeutique. Par la suite, l’unité a grandi autour de deux grands axes de recherche : l’un des troubles du développement les plus communs chez l’enfant, l’autisme, et la maladie psychiatrique la plus fréquente chez l’adulte, la dépression.
       

 Une fois n’est pas coutume, le cerveau nous est donné à voir physiquement. Parce que la tractographie ne produit qu’une image du déplacement de molécules d’eau au travers de faisceaux de fibres blanches et illustre imparfaitement l’anatomie réelle, il est parfois difficile d’apprécier le niveau de preuve associé à une image IRM. Afin de réduire cette incertitude et de valider les techniques utilisées pour la recherche et la clinique, Christophe Destrieux et son équipe utilisent une méthode peu commune : ils comparent l’image et l’organe, c’est-à-dire les données in vivo aux données ex vivo.        © Inserm/François Guénet
       

Classer pour mieux traiter
Aujourd’hui, c’est Catherine Belzung, neuroscientifique, qui a pris la tête de la maison. Elle tenait à orienter la stratégie scientifique du laboratoire en direction de la médecine personnalisée, dans l’espoir de réduire les difficultés thérapeutiques que l’on rencontre d’ordinaire en psychiatrie. “Dans le cas de la dépression, seuls 40% des patients répondent aux antidépresseurs. Ces traitements ciblent des causes qui ne sont probablement pas les causes universelles de la dépression, explique la chercheuse. Nous pensons que la dépression existe sous différentes formes, qu’il faut identifier précisément.” Autrement dit, les différentes maladies psychiatriques ne constituent pas des entités homogènes : on cherche à les répartir en différents sous-types. “Actuellement, nous utilisons des antidépresseurs qui agissent sur la neurotransmission. Mais on peut imaginer qu’il existe d’autres formes de dépression liées à des phénomènes différents, comme la neuro-inflammation”, précise-t-elle avec enthousiasme.
Étonnamment, la réflexion de la neuroscientifique a été nourrie par l’histoire de la médecine. “Au 19e siècle, on traitait la fièvre non pas comme un symptôme, mais comme une affection en tant que telle dont les causes sont indifférenciées, ajoute-t-elle. Ce n’est que plus tard que nous avons compris qu’elle n’était qu’un signe derrière lequel se cachaient différentes maladies. C’est cette comparaison qui a amorcé la définition de mon programme de recherche. La dépression due à un déficit de neurotransmission monoaminergique, il faut la prendre en charge avec des antidépresseurs. Celle qui est due à la neuro-inflammation, il faut la traiter avec d’autres substances. De même, il existe peut-être un autre type de dépression liée à la connectivité cérébrale, que nous pourrions attaquer avec des traitements à base de neurostimulation.”  
Or, ces différentes formes de dépression se manifestent de façon identique, un peu comme la fièvre. Pour les distinguer, les chercheurs ont développé des outils d’imagerie qui permettent de faire des images de la neurotransmission, de la neuroinflammation..., afin de déterminer de quel type de dépression souffre tel ou tel patient. Une fois que le sous-type a été identifié, il sera possible de traiter le malade de manière personnalisée. Pour mettre sur pied une véritable typologie de la dépression qui permettrait de soulager efficacement une majorité de malades, les chercheurs sont en quête de marqueurs peu coûteux et faciles à utiliser auxquels on pourrait avoir recours de manière routinière. Les outils disponibles actuellement ne sont pas toujours adaptés : on leur préfèrerait par exemple des marqueurs plasmatiques. C’est l’un des prochains défis que s’est lancé le laboratoire tourangeau.

14 regards sur le cerveau
La grande caractéristique d’iBrain, c’est d’être situé dans une petite ville où il est impossible d’accéder à des milliers de sujets pour effectuer des études cliniques. De cela, naît une nécessité : formuler des hypothèses très spécifiques sur la manière dont on pourrait stratifier les populations de patients. Ainsi, l’unité associe des psychiatres, qui proposent des hypothèses, et des experts en technologies pour la santé, qui développent les outils nécessaires à l’affinement du diagnostic. Cette démarche s’oppose à une approche big data qui consisterait à analyser le génome de milliers de sujets afin de dégager des homologies, par exemple.

Cette approche fine exige des interactions constantes entre chercheurs de divers horizons. On dénombre d’ailleurs 14 disciplines différentes dans l’unité : linguistique, philosophie, physique, chimie, en passant par les disciplines médicales traditionnelles comme la neurologie, la biologie et les neurosciences ; le laboratoire est une véritable auberge espagnole scientifique. “Le fait de faire travailler toutes ces personnes ensemble de manière intégrée est très efficace. Évidemment, cela suppose aussi des qualités humaines en matière de diplomatie, de compromission et de communication, puisque nous faisons collaborer des chercheurs qui viennent de cultures universitaires très différentes au sein d’une toute petite structure”, précise Catherine Belzung. Les linguistes de l’équipe, par exemple, travaillent sur l’expression des personnes avec autisme – qui pour certaines ont des troubles de la communication ou possèdent un langage atypique sur le plan grammatical. Les philosophes, quant à eux, se rattachent à un courant relativement nouveau appelé “la philosophie dans les sciences” ; ils étudient les concepts scientifiques au sein même du laboratoire, analysent leur utilisation et leurs aspects sémantiques, puis formulent des propositions pour préciser ces concepts. La richesse de cette collaboration est complétée par une approche scientifique multi-échelles qui facilite le transfert des découvertes faites sur l’animal vers la clinique.

Le temps des grandes découvertes
Les technologies pour la santé (ultrasons, radiopharmaceutiques) qui n’étaient pas destinés à avoir des applications directes dans le domaine de la psychiatrie ont, à Tours, permis des avancées considérables dans plusieurs domaines. Ainsi, l’histoire de l’unité a été marquée par la découverte des premiers gènes de l’autisme, celle de la contribution de la neurogénèse dans les effets des antidépresseurs, ou encore la validation de l’hypothèse selon laquelle l’autisme était dû à des troubles cérébraux, et non à un déficit affectif. Les équipes ont également développé de nouveaux traceurs – comme le LBT-999, marqueur du système dopaminergique
dopaminergique
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.

. Le précédent directeur d’unité, Denis Guilloteau, spécialiste de radiopharmaceutiques, a monté une structure publique-privée associée à un cyclotron qui permet de fabriquer des molécules radiomarquées et d’en développer de nouvelles.
Au sein de l’unité, l’équipe Imagerie, biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
et thérapie a désormais pour mission d’inventer et développer de nouvelles approches technologiques pour explorer les pathologies sur lesquelles iBrain s’est spécialisée : l’autisme et la dépression, mais aussi la déficience intellectuelle, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et celle d’Alzheimer. Grâce aux flux d’hypothèses réciproques qui circulent entre les spécialistes de technologies pour la santé et ceux de neurosciences et de psychiatrie, le cerveau est cerné de toutes parts. “Nous finirons bien par le voir tel qu’il est !”, se réjouit Catherine Belzung.
 
Un reportage à retrouver dans le magazine de l'Inserm

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Leucémie aiguë myéloïde : des cellules résistent à la chimiothérapie en volant des mitochondries

SCIENCE 06.07.2016
L’agressivité de la leucémie aiguë myéloïde reposerait en partie sur la capacité des cellules malades à "voler" de petites centrales énergétiques – les mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
– aux cellules souches saines présentes dans la moelle osseuse. Ce procédé les "renforcerait" face aux chimiothérapies.

Les cellules tumorales de leucémie aiguë myéloïde (LAM) sont des voleuses de mitochondries ! Et ce défaut majeur leur confère un avantage redoutable face aux chimiothérapies… Ce phénomène participerait en effet à leur capacité à résister au traitement, et serait impliqué dans les rechutes souvent létales.
 
Si l'équipe* dirigée par Jean-François Peyron au Centre méditerranéen de médecine moléculaire de Nice s’est intéressée à ce détournement, c’est que de précédents travaux ont montré qu’un transfert de mitochondries pouvait survenir entre des cellules souches mésenchymateuses, c’est-à-dire présentes dans la moelle osseuse, et d’autres cellules avec lesquelles elles sont en contact. Ce transfert permet à la cellule receveuse de produire plus d’énergie et lui confère une plus grande résistance. Présents dans toutes les cellules, les mitochondries sont de petits organites
organites
Structure spécialisée retrouvée dans le cytoplasme d'une cellule.
qui produisent l’énergie nécessaire à leur fonctionnement.
Or, la leucémie aiguë myéloïde est justement un cancer de la moelle osseuse. Elle se caractérise par la prolifération anormale des précurseurs des globules blancs. Ce cancer se développe préférentiellement chez des sujets âgés (71 ans en moyenne). Environ 2 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France. Si près de 80% des patients répondent favorablement au traitement initial, des rechutes se produisent chez deux tiers d’entre eux, entrainant le plus souvent un décès dans les cinq ans. Ces rechutes sont liées à une fraction de cellules résistantes au traitement : elles font le dos rond pendant celui-ci, mais donnent un coup de fouet à la maladie une fois la thérapie achevée.

Signal de détresse
Pour tester l’hypothèse selon laquelle un transfert de mitochondries pourrait être impliqué dans cette résistance, les chercheurs ont co-cultivé des cellules cancéreuses de LAM et des cellules souches mésenchymateuses. Ils les ont ensuite mises en contact avec un agent de chimiothérapie, la cytarabine. Malgré l’efficacité de ce médicament, une petite fraction de cellules cancéreuses a résisté. En utilisant des techniques moléculaires et d’imagerie, les chercheurs ont alors constaté que ces cellules étaient en contact direct avec les cellules souches mésenchymateuses et récupéraient leurs mitochondries. "Les cellules malades agressées semblent envoyer un signal de détresse aux cellules saines de leur environnement qui, en retour, leur cèdent des mitochondries nécessaires à leur survie", explique Emmanuel Griessinger, responsable des travaux.

Résultat, ces cellules cancéreuses augmentent leur masse mitochondriale d’environ 14%, générant une fois et demi plus d’énergie qu’une cellule normale. "Il est évident que cela leur confère un avantage métabolique important, qui leur permet non seulement de résister au traitement, mais également de prospérer à la fin de celui-ci. Pour preuve, les cellules les plus riches en mitochondries sont celles qui résistent le mieux à la chimiothérapie", clarifient Emmanuel Griessinger, Jean-François Peyron et Ruxanda Moschoi. Les chercheurs ont confirmé ces observations in vivo chez la souris. Reste à savoir si se transfert joue un rôle similaire dans d’autres cancers du sang, voire dans des tumeurs solides. "Cela paraît vraisemblable puisque des cellules souches mésenchymateuses donneuses de mitochondries y sont présentes et que leur implication est déjà décrite", précise Emmanuel Griessinger.

Si les chercheurs n’ont pas encore identifié la nature du signal de détresse et les mécanismes précis de transfert des mitochondries, ces résultats ouvrent déjà des perspectives thérapeutiques. "En inhibant l’un de ces processus, il devrait être possible d’affaiblir les cellules tumorales résistantes. Il existe bien sur d’autres mécanismes de résistance aux chimiothérapies, mais en combinant les moyens de les bloquer, nous parviendrons à améliorer l’efficacité des traitements", concluent les chercheurs.
Note
* Unité 1065 Inserm/université de Nice-Sophia Antipolis, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Nice

Source
R Moschoi et coll. Protective mitochondrial transfer from bone marrow stromal cells to acute myeloid leukemic cells during chemotherapy. Blood, édition en ligne du 2 juin 2016

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