Tuberculose

Sous titre
Le bacille fait de la résistance

Selon l’OMS, un tiers de la population mondiale serait infecté par la bactérie responsable de la tuberculose. La maladie serait à l’origine d’1,5 millions de décès pour la seule année 2014, dont 400 000 décès de personnes atteintes d’une tuberculose associée à une infection par le VIH. Pour en finir avec cette maladie infectieuse, les chercheurs s’attèlent à la mise au point de nouveaux vaccins ainsi qu’au développement d’antibiotiques et d’outils diagnostics plus performants.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Camille Locht, microbiologiste et directeur du Centre d’Infection et Immunité de Lille (Unité Inserm 1019) à l’Institut Pasteur de Lille

Comprendre la tuberculose
La tuberculose est une maladie infectieuse due à la bactérie Mycobacterium tuberculosis, aussi nommée  bacille de Koch d’après le nom de son découvreur.
Le plus souvent, la tuberculose touche les poumons. On parle alors de tuberculose pulmonaire. Cette forme de la maladie est caractérisée par :
*         une toux chronique accompagnée d’expectorations (crachats), parfois teintées de sang,
*         des douleurs dans la poitrine,
*         une fièvre, peu intense mais persistante, ainsi que des sueurs nocturnes,
*         une perte de poids et une faiblesse générale.

Plus rarement, dans environ 15% des cas, l’infection peut affecter d’autres régions de l’organisme : le rein, le cerveau, l’intestin, les os… Les symptômes associés à ces formes extra-pulmonaires de la tuberculose sont variables.
Dans environ 90% des cas, les personnes infectées par le bacille de Koch ne développent pas la maladie.  Le bacille peut rester "dormant" dans leur organisme durant des années. Ils sont alors asymptomatiques et ne sont pas contagieux. On parle alors de tuberculose latente.  Mais dans 5 à 10% des cas, le bacille va finir par se réveiller. La tuberculose devient alors active, symptomatique et contagieuse. C’est la tuberculose maladie. Les personnes dont le système immunitaire est affaibli, telles que les personnes vivant avec le VIH, celles souffrant de malnutrition ou de diabète, les fumeurs, ou encore les patients sous traitement immunosuppresseur, ont un risque beaucoup plus élevé de développer la maladie.

Un tiers de la population mondiale infectée
Contrairement aux formes extra-pulmonaires, la tuberculose pulmonaire est très contagieuse. Quelques bactéries suffisent à propager l’infection.
Le bacille de Koch se propage essentiellement par voie aérienne : une toux, un éternuement, un crachat, voire une simple discussion, projettent les bactéries dans l’air ambiant. Les personnes qui les inhalent deviennent à leur tour infectées. On estime qu’un patient infecté et non traité peut ainsi contaminer 10 à 15 autres personnes en l’espace d’une année. Les déplacements de population (migrations économiques, exils politiques, tourisme, mondialisation des échanges) favorisent la dissémination de la tuberculose sur toute la planète.

Et si le principal réservoir de Mycobacterium tuberculosis est l’homme atteint par une tuberculose active, le bacille est très résistant : il peut par exemple survivre plusieurs semaines dans un crachat, ou plusieurs mois dans la terre. Des cheptels d’animaux domestiques peuvent en outre constituer de bons réservoirs pour certaines souches proches, telles que M. bovis, créant un risque de transmission par voie alimentaire.
Au total, un tiers de la population mondiale serait actuellement infecté par le bacille de Koch selon l’OMS, avec  9,4 millions nouvelles infections et 1,5 millions de décès associés à la maladie en 2014. Ces chiffres font de la tuberculose la seconde maladie due à un agent infectieux unique la plus meurtrière, après le sida. Pour certains, il s’agit même de la première cause de décès par infection, car on ne meure pas du sida mais des infections liées à l’immunodéficience induite par le VIH.
La tuberculose est présente partout dans le monde. En 2014, le plus grand nombre de nouveaux cas a été enregistré en Asie du Sud-Est et dans la Région du Pacifique occidental (58% des nouveaux cas). L’Afrique compte cependant la plus grande incidence
incidence
Nombre de cas nouveaux d'une maladie, apparus durant une période de temps donnée.
, avec plus de 281 cas pour 100 000 habitants en 2014.

En France, des disparités territoriales et populationnelles
En France, la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire depuis 1964. En 2014, 4 827 nouveaux cas ont été déclarés, contre 6 714 en 2000. L’Ile-de-France compte à elle seule 36% des cas (1 747 cas), formant avec la Guyane une des principales régions atteintes. La maladie touche principalement les populations en situation de précarité, les migrants en provenance de régions comme l’Afrique subsaharienne et les personnes âgées.

Pour en savoir plus sur l’épidémiologie de la tuberculose en France
L’incidence mondiale de la tuberculose tend cependant à décroître, avec une diminution du nombre de nouveau cas de 18% depuis 2000. Quant à la mortalité associée, elle a quasiment été divisée par 2  depuis 1990. En mai 2014, l’Assemblée mondiale de la Santé, convoquée par l’OMS, a approuvé une stratégie visant à mettre un terme à l’épidémie mondiale de tuberculose : l’objectif est de réduire de 95% le nombre des décès et de 90% l’incidence de la maladie d’ici à 2035.
Pour en savoir plus sur la stratégie de l’OMS : Mettre fin à la tuberculose d'ici 2035


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Grandes tueuses : La tuberculose

La tuberculose - documentaire – 14 min 11 – vidéo extraite de la série Grandes tueuses (2016)

Facteurs de risque
La tuberculose touche surtout les populations urbaines, les personnes âgées, les sujets en situation de précarité, les migrants et les patients infectées par le VIH. On parle d’une maladie sociale car elle se propage préférentiellement chez les communautés défavorisées et les individus désocialisés.

Toujours selon les données de l’OMS, au moins un tiers des personnes vivant avec le VIH dans le monde seraient infectées par le bacille tuberculeux. Or chez ces personnes, le risque de développer une tuberculose active est multiplié par 20 ou 30, par rapport aux personnes qui ne sont pas infectées par le VIH. Le VIH et le bacille tuberculeux tendent en effet à accélérer mutuellement leur progression dans l’organisme, le premier affaiblissant les barrières immunitaires qui forment généralement une résistance plutôt efficace contre le second. Leur association est donc meurtrière : la tuberculose est une cause majeure de mortalité chez les séropositifs. En 2014, environ 400 000 personnes sont décédées d’une tuberculose associée au VIH.
D’autres pathologies et traitements qui affaiblissent les défenses immunitaires augmentent la probabilité de réveiller une tuberculose latente. C’est le cas par exemple des médicaments destinés à augmenter la tolérance aux greffes.

Dépistage et diagnostic
Le dépistage de la tuberculose latente peut être proposé à des sujets à risque, en particulier aux personnes qui ont été en contact avec un malade, aux patients immunodéprimés ou aux enfants de moins de quinze ans vivant dans une zone à forte prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
. Dépister une tuberculose latente permet d’envisager de la traiter  et  de  diminuer  le  risque  de  développement  de la forme  active de l’infection.

Ce dépistage se fonde actuellement sur l’utilisation du test cutané dit de Mantoux, ou test d’intradermoréaction (IDR) à la tuberculine.  Ses résultats sont malheureusement difficiles à interpréter : il ne permet pas de déceler avec certitude un porteur sain, produisant parfois des faux négatifs et des faux positifs. Il ne permet pas non plus de distinguer les patients vaccinés par le BCG de ceux infectés par M. tuberculosis. Un autre type de tests existe : les tests de détection de la production d’interféron gamma (tests IGRA), réalisés  in  vitro sur  un prélèvement sanguin. Leur utilisation a reçu un avis favorable de la part de la Haute Autorité de Santé en 2007 et du Haut Conseil de la santé publique en 2011. Ils ne sont cependant pas encore utilisés dans la pratique courante, ni remboursés par l’Assurance maladie. Ils sont plus spécifiques, mais moins sensibles que le test cutané, notamment pour la détection de la tuberculose latente.

Le diagnostic de la tuberculose maladie est quant à lui proposé quand un patient souffre depuis plusieurs semaines de symptômes pulmonaires ne pouvant être expliqués par une autre pathologie infectieuse (ou tumorale). Le premier examen est une radio du thorax : un spécialiste peut alors étudier la présence d’anomalies typiques de la maladie dans sa forme pulmonaire. Cependant, cet examen manque de spécificité. Le diagnostic de certitude est microbiologique : on réalise un examen cytobactériologique des crachats (ECBC) sur trois jours consécutifs, avec mise en culture. En cas de négativité du résultat on peut pratiquer un contrôle sur des prélèvements par tubage gastrique ou fibroscopie bronchique. Plus récemment, un test se fondant sur l’amplification de l’ADN du bacille par PCR
PCR
Pour polymerase chain reaction. La réaction en chaîne par polymérase permet de copier en un grand nombre d'exemplaires des séquences d'ADN à partir d'une faible quantité d'acide nucléique au départ (ou présente).
a été mis au point. Il permet, dans une certaine mesure, de détecter des souches multi-résistantes en quelques heures.

4 000 gènes pour un bacille
En 1998, l’Institut Pasteur (France) et le Sanger Center (Royaume-Uni) ont séquencé le génome de Mycobacterium tuberculosis. Il compte 4 411 529 paires de bases et environ 4 000 gènes, soit un génome plutôt "riche" pour le monde bactérien. Depuis cette date, les microbiologistes du monde entier scrutent chaque élément de l’ADN tuberculeux. Il est en effet probable que la croissance lente de la bactérie, sa capacité de latence et de réactivation, ainsi que son aptitude à résister aux  traitements, soient autant de caractéristiques inscrites dans le génome bactérien. En le décryptant, les chercheurs ouvrent des pistes susceptibles de conduire à la mise au point de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter la tuberculose.

Les enjeux du traitement et de la prévention

Des souches de plus en plus résistantes aux traitements
La tuberculose peut aujourd’hui être traitée et guérie. Le traitement repose sur des associations d’antibiotiques administrés au moins 6 mois, parfois plus longtemps. En général, il s’agit de quatre antibiotiques différents à prendre tous les jours pendant deux mois, puis deux antibiotiques à prendre tous les jours pendant quatre mois. Le respect du protocole est absolument nécessaire, sous peine de voir apparaître une résistance aux médicaments.

Certaines souches tuberculeuses sont en effet désormais résistantes à un ou plusieurs antibiotiques. Il existe de plus en plus de souches multirésistantes, c’est-à-dire devenues insensibles à plusieurs médicaments, dont au moins les deux plus efficaces (isoniazide et rifampicine). On voit aussi apparaitre des souches ultrarésistantes, insensibles à tous les médicaments existants, y compris aux antibiotiques de seconde intention (fluoroquinolones et antituberculeux injectables).
Environ 480 000 cas de tuberculose multirésistante ont été rapportés dans le monde en 2014. Dans pratiquement un cas sur dix, il s’agit même d’une tuberculose ultrarésistante. Et si des cas de tuberculoses résistantes sont détectés dans tous les pays, plus de la moitié le sont en Inde, en République populaire de Chine et en Fédération de Russie.
Il est possible de soigner une tuberculose multirésistante, mais le traitement est long (deux ans au moins), le prix élevé (cent fois le coût d’un traitement normal) et les effets secondaires plus marqués pour le malade. Dès lors, convaincre les patients de ne pas laisser tomber est un défi.
Pour en savoir plus sur la résistance aux antibiotiques

Affaiblir le bacille, plutôt que renforcer le traitement
Comment lutter contre la multirésistance du bacille de Koch ? Une équipe de chercheurs coordonnée par Alain Baulard et Benoit Déprez (Inserm, CIIL, Institut Pasteur de Lille, CNRS, Université de Lille) a proposé une voie thérapeutique nouvelle. Ces chercheurs ont identifié quelques années plus tôt un gène de Mycobacterium tuberculosis qui contrôle sa sensibilité à certains antibiotiques. Abaisser le contrôle opéré par ce gène doit logiquement conduire à affaiblir le bacille. Le consortium de recherche a ainsi conçu, synthétisé et testé une molécule capable de modifier la sensibilité du germe à plusieurs antibiotiques antituberculeux - dont l’éthionamide. Le développement de ces travaux se poursuit.

Prévention et vaccin
Pour prévenir la transmission du bacille de Koch, il faut éviter le contact avec les sujets infectés. Cela présuppose un diagnostic le plus précoce possible de l’infection, et un isolement thérapeutique du patient pendant la phase où il est contagieux. En milieu hospitalier, diverses mesures prophylactiques sont appliquées : port du masque (patient, personnel, visiteurs), aération et exposition de la chambre à la lumière du jour, irradiation par ultraviolet (UV-C) auxquels le bacille est sensible...
Une autre arme est bien sûr la vaccination. Le seul vaccin contre la tuberculose actuellement disponible est le BCG (bacille de Calmette et Guérin). Ce vaccin a été mis au point au début du 20e siècle par deux chercheurs français, Albert Calmette et Camille Guérin, en atténuant le germe tuberculeux bovin (M. bovis).  Après avoir été obligatoire en France de 1950 à 2007, le BCG fait désormais l’objet d’une recommandation pour les seules populations à risque dans notre pays.
Le BCG protège efficacement les  jeunes enfants des formes graves de la maladie. Mais il ne protège pas complètement, et pas suffisamment longtemps : en particulier, il n’est pas assez efficace chez les adolescents et les jeunes adultes. Or 85% des décès attribuables à la tuberculose frappent cette population.
C’est pourquoi de nombreuses équipes de chercheurs travaillent à la mise au point de nouveaux vaccins : 16 d’entre eux sont en cours d’évaluation clinique (phases I à IIb), et bien d’autres à des stades de développement plus précoces.

TBVI : vers un vaccin plus efficace
TuBerculosis Vaccine Initiative (TBVI) est le nom d’une fondation internationale rassemblant une quarantaine de laboratoires académiques et industriels en Europe, dont des laboratoires Inserm. Son objectif : développer des vaccins plus efficaces que le BCG. La mise au point de candidats-vaccins suit différentes pistes : exploration de nouveaux antigènes
antigènes
Molécule capable de déclencher une réponse immunitaire.
et adjuvants, ingénierie génétique du bacille de Koch ou du BCG, optimisation des voies d’administration et utilisation de nouveaux vecteurs

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Musique ou langage ? Le cerveau divisé…

COMMUNIQUÉ | 27 FÉVR. 2020 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Le cerveau humain ne mobilise pas ses hémisphères de façon équivalente lorsqu’il s’agit de reconnaître une mélodie ou de comprendre une phrase à l’oral. Si ce concept est reconnu des scientifiques, jusqu’à présent, le phénomène n’était pas expliqué au niveau physiologique et neuronal. Une équipe de recherche codirigée par le chercheur Inserm Benjamin Morillon à l’Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut-Hôpital neurologique de Montréal de l’Université McGill, est parvenue à montrer que, grâce à des réceptivités différentes aux composantes du son, les neurones du cortex auditif gauche participeraient à la reconnaissance du langage, tandis que les neurones du cortex auditif droit participeraient à celle de la musique. Ces résultats à paraître dans Science suggèrent que la spécialisation de chaque hémisphère cérébral pour la musique ou le langage permettrait au système nerveux d’optimiser le traitement des signaux sonores à des fins de communication.

Le son est issu d’un ensemble complexe de vibrations de l’air qui, lorsqu’elles arrivent dans l’oreille interne au niveau de la cochlée, y sont discriminées en fonction de leur vitesse : à chaque instant, les vibrations lentes sont traduites en sons graves et les vibrations rapides en sons aigus. Cela permet de représenter le son selon deux dimensions : la dimension spectrale (fréquence) et la dimension temporelle (temps).
Ces deux dimensions auditives sont fondamentales car c’est leur combinaison en simultané qui stimule les neurones du cortex auditif. Ces derniers permettraient notamment de discriminer les sons pertinents pour l’individu, tels que les sons utilisés pour la communication qui permettent l’échange et la compréhension entre individus.

Le langage et la musique constituent chez l’humain les principales utilisations du son et les plus complexes au niveau cognitif. L’hémisphère gauche est principalement impliqué dans la reconnaissance du langage, tandis que l’hémisphère droit est principalement impliqué dans celle de la musique. Cependant, le fondement physiologique et neuronal de cette asymétrie était encore méconnu.

Une équipe de recherche codirigée par le chercheur Inserm Benjamin Morillon à l’Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut-Hôpital neurologique de Montréal de l’Université McGill, a utilisé une approche innovante pour comprendre comment le langage et la musique sont décodés au sein de chaque hémisphère cérébral chez l’humain.
Les chercheurs ont enregistré 10 phrases chantées chacune par une soprane sur 10 airs mélodiques inédits composés pour l’occasion. Ces 100 enregistrements, dans lesquels mélodie et parole sont dissociées, ont ensuite été déformés en diminuant la quantité d’information présente dans chaque dimension du son. Il a été demandé à 49 participants d’écouter ces enregistrements déformés par paire, et de déterminer s’ils étaient identiques au niveau de la mélodie ou au niveau du texte. L’expérience a été menée en français et en anglais, afin d’observer si les résultats étaient reproductibles dans des langues différentes.

Une démonstration du test audio proposé aux participants est disponible (en anglais) sur le lien suivant :
 https://www.zlab.mcgill.ca/spectro_temporal_modulations/
L’équipe de recherche a constaté que, quelle que soit la langue, lorsque l’information temporelle était déformée les participants étaient capables de reconnaître la mélodie, mais avaient des difficultés à identifier le contenu du texte. À l’inverse, lorsque l’information spectrale était déformée, ils étaient capables de reconnaître le texte mais avaient du mal à reconnaître la mélodie.
L’observation par imagerie par résonance fonctionnelle (IRMf) de l’activité neuronale des participants a montré que, dans le cortex auditif gauche, l’activité variait en fonction de la phrase présentée mais restait relativement stable d’une mélodie à l’autre, tandis que dans le cortex auditif droit, l’activité variait en fonction de la mélodie présentée mais restait relativement stable d’une phrase à l’autre.
De plus, lorsque l’information temporelle était dégradée, seule l’activité neuronale du cortex auditif gauche était affectée, tandis que la dégradation de l’information spectrale affectait uniquement l’activité du cortex auditif droit. Enfin, les performances des participants dans la tâche de reconnaissance pouvaient être prédites seulement en observant l’activité neuronale de ces deux aires.

Extrait original de chant a capella (en bas à gauche) et son spectrogramme (au-dessus, en bleu) décomposé en fonction de la quantité d’informations spectrales et temporelles (au centre). Les cortex auditifs droit et gauche du cerveau (côté droit de la figure) décodent respectivement la mélodie et la parole.
« Ces résultats indiquent que dans chaque hémisphère cérébral, l’activité neuronale est dépendante du type d’information sonore, précise Benjamin Morillon. Si l’information temporelle est secondaire pour reconnaître une mélodie, elle est au contraire primordiale à la bonne reconnaissance du langage. Inversement, si l’information spectrale est secondaire pour reconnaître le langage, elle est primordiale pour reconnaître une mélodie. »
Les neurones du cortex auditif gauche seraient ainsi principalement réceptifs au langage grâce à leur meilleure capacité à traiter l’information temporelle, tandis que ceux du cortex auditif droit seraient, eux, réceptifs à la musique grâce à leur meilleure capacité à traiter l’information spectrale.  « La spécialisation hémisphérique pourrait être le moyen pour le système nerveux d’optimiser le traitement respectif des deux signaux sonores de communication que sont la parole et la musique », conclut Benjamin Morillon.

Ces travaux sont financés par une bourse Banting attribuée à Philippe Albouy, par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada et de l’Institut canadien de recherches avancées accordées à Robert J. Zatorre, et par des financements ANR-16-CONV-0002 (ILCB), ANR-11-LABX-0036 (BLRI) et de l’initiative d’excellence d’Aix-Marseille Université (A*MIDEX).”

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Troubles développementaux de la coordination ou dyspraxie, une expertise collective de l’Inserm

COMMUNIQUÉ | 09 DÉC. 2019 - 15H24 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

INSTITUTIONNEL ET ÉVÈNEMENTIEL | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | SANTÉ PUBLIQUE

L’Inserm publie une nouvelle expertise collective sur le trouble développemental de la coordination (TDC), ou dyspraxie. Commandée par la Caisse nationale de solidarité pour l’autonomie (CNSA), elle repose sur l’étude, par un groupe d’experts, de plus de 1400 articles scientifiques pour explorer ce trouble encore méconnu mais qui touche environ 5 % des enfants. Parmi les recommandations de cette expertise figurent celle de garantir l’accès pour tous à des professionnels formés au diagnostic et à la prise en charge des TDC, ainsi que celle de permettre à chaque enfant de mener à bien sa scolarité.

Chez l’enfant, le trouble développemental de la coordination (TDC), aussi appelé dyspraxie, est un trouble fréquent (5% en moyenne). Pour les activités nécessitant une certaine coordination motrice, les enfants atteints de TDC ont des performances inférieures à celles attendues d’un enfant du même âge dans sa vie quotidienne (habillage, toilette, repas, etc.) et à l’école (difficultés d’écriture).
La Caisse nationale de solidarité pour l’autonomie (CNSA) a commandé à l’Inserm une expertise collective pour faire le point sur les connaissances scientifiques autour des TDC. Pendant deux ans, le pôle Expertise collective de l’Inserm a coordonné une douzaine de chercheurs et auditionné une dizaine de spécialistes pour passer en revue un corpus scientifique de plus de 1400 articles internationaux et proposer des recommandations pour un meilleur diagnostic et une meilleure prise en charge des jeunes présentant un TDC.
On observe une grande hétérogénéité dans l’intensité et la manifestation des TDC. Par ailleurs, l’expertise pointe leur association fréquente avec d’autres troubles neurodéveloppementaux (troubles du langage, de l’attention et des apprentissages) ainsi qu’avec un risque élevé d’apparition de troubles anxieux, émotionnels ou comportementaux. Ces troubles ont un impact sur la qualité de vie de l’enfant et sur sa participation aux activités, en particulier scolaires. Une des difficultés centrales pour l’insertion scolaire de ces enfants concerne l’écriture manuscrite.
Pour limiter ces répercussions du TDC sur la vie de l’enfant, l’expertise précise que le repérage des signes d’appel est un enjeu majeur pour la mise en place d’un suivi rapide de l’enfant et d’une prise en charge personnalisée en fonction de son âge, de la sévérité de son trouble, des troubles associés ou encore de ses compétences verbales.
 
Recommandations de l’expertise collective de l’Inserm
Les recommandations avancées par cette expertise collective peuvent être résumées selon trois grands axes.
Le premier axe de recommandations consiste à garantir l’accès pour tous à un diagnostic, et ce dans les meilleurs délais après le repérage des premiers signes. L’expertise pointe ainsi la nécessité de former des professionnels. Elle met l’accent sur l’importance d’approfondir les critères et de standardiser les outils nécessaires à l’établissement d’un diagnostic selon des normes internationales.

La pose d’un tel diagnostic implique au minimum la contribution d’un médecin formé aux troubles du développement ainsi que celle d’un psychomotricien ou d’un ergothérapeute.

Le deuxième axe de recommandations s’intéresse aux interventions post-diagnostic. Il n’existe pas d’intervention-type dont l’efficacité serait unanimement reconnue. Une fois le diagnostic posé, l’enjeu est donc de mettre en place une intervention adaptée prenant en compte le profil de l’enfant, sa qualité de vie ainsi que celle de sa famille. Les experts conseillent de prescrire des séances de groupe pour les enfants les moins touchés et des séances individuelles pour les autres. Par ailleurs, ils recommandent également de privilégier les interventions centrées sur l’apprentissage des compétences nécessaires à la scolarité et à la vie quotidienne. Enfin, ces interventions doivent impliquer davantage les familles, les enseignants et les encadrants extérieurs qui gravitent autour de l’enfant.
Le troisième et dernier axe a pour objectif de permettre à chaque enfant de mener à bien sa scolarité. Cela nécessite la mise en place par les enseignants et l’institution scolaire des aménagements nécessaires à l’enfant lors des examens, en application de la loi de 2005 sur le handicap. En outre, cela passe également par la sensibilisation et la formation des acteurs menés à encadrer et à interagir avec l’enfant dans la vie quotidienne, que ce soit à la maison, à l’école ou dans les loisirs.

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L'IMPACT DES NEUROSCIENCES SUR LES THÉRAPIES

Les neurosciences sont à l'origine de beaucoup d'espoirs et de fantasmes. Grâce à quelques exemples on peut démythifier ce qui est présenté dans les journaux, ce que tout le monde pense, les attentes des patients…Une vision plus réaliste sera présentée grâce à une connaissance du système nerveux, des ses troubles, de quelques modes exploratoires ainsi que des possibilités de traitements.

Transcription de la 526 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 23 janvier 2004

Yves Agid « L'impact des neurosciences sur les thérapies »

L'Europe comporte 400 millions d'individus, dont 17 % ont plus de 65 ans, et représente la population la plus touchée par les maladies neurodégénératives, telles que les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer. Il existe beaucoup d'autres pathologies neurologiques, telles que les accidents vasculaires cérébraux (AVC), l'épilepsie ou la sclérose en plaque. Ces maladies posent des problèmes de santé publique, mais aussi des problèmes socio-économiques. La maladie d'Alzheimer, qui concerne cinq millions de personnes en Europe, entraîne une dépendance totale trois à cinq ans après le début de la maladie et un coût d'environ 80 milliards d'euros par an. Au total, ces maladies neurologiques sont fréquentes, et coûtent plus de 300 milliards d'euros par an à la communauté européenne, ce qui peut paraître énorme, mais qui représente cependant moins que le coût des problèmes psychiatriques. Des dizaines de millions de personnes endurent des dépressions, des angoisses, 4 millions souffrent de psychoses (schizophrénie, délires,...). Les traumatisés de la route représentent quant à eux 1,7 million de nouveaux patients chaque année en Europe. Que peut faire la médecine pour soulager tous ces patients sur le plan neurologique ?

La première chose que le médecin apporte à son patient tient à la relation particulière qu'ils entretiennent ensemble. Tout bon médecin est un psychothérapeute qui s'ignore. Si la psychiatrie, la psychologie ou la neuropsychologie, sont des sciences très importantes dans la vie courante, elles le sont encore plus en médecine. Il y a d'ailleurs une analogie entre la psychothérapie et l'effet placebo (du latin je plairai). Cet effet existe dans tout médicament. Le placebo est une substance inerte administrée pour son effet psychologique. Il n'a, de manière remarquable, d'effet que lorsque le patient et le médecin ont une confiance parfaite dans son action. On dit que 40 % des médicaments prescrits dans en France sont d'ailleurs des placebo. Une expérience très classique illustre cet effet. Des étudiants en médecine reçoivent un comprimé parmi deux, l'un présenté comme sédatif et l'autre comme stimulant, mais ne contenant en réalité qu'une substance inactive. Plus des deux tiers des étudiants ayant reçu le « sédatif » ont déclaré avoir sommeil, et ceux ayant pris deux comprimés avaient plus envie de dormir que ceux qui n'en avaient pris qu'un. Un tiers de l'ensemble du groupe a signalé des effets secondaires, tels des maux de têtes, un picotement des extrémités, ou une démarche titubante. Trois étudiants seulement sur 56 n'ont ressenti aucun effet ! Cela prouve que l'acte médical, le fait de donner un médicament, n'a de sens que dans un contexte médecin/malade, ce que les médecins, parfois débordés, mais aussi les patients, ont tendance à oublier. Une relation médecin/patient de qualité est une chose absolument fondamentale.
Il y a encore une trentaine d'années, le cerveau était vu comme une boite noire, dans laquelle personne ne pouvait ni ne voulait regarder. Nous verrons que le cerveau est en effet une structure extraordinairement complexe. On commence cependant aujourd'hui à comprendre ce qui se passe dans un cerveau, normal ou anormal. Cette connaissance pourrait nous permettre d'agir de manière sélective sur les dysfonctionnements du cerveau malade.

Le cerveau humain pèse en moyenne 1350 g (celui de Lord Byron pesait 2,3 kg, et celui d'Anatole France, supposément le plus grand QI ayant jamais existé avec Voltaire, 900 g). Le cerveau est formé de deux hémisphères, chacun divisé par convention en quatre lobes, qui tirent leur nom des os du crâne qu'ils recouvrent : les lobes frontal, pariétal, temporal et occipital. Le cerveau humain est constitué de 100 milliards de cellules nerveuses. Chaque neurone présente des branches (des axones et des dendrites) qui ont chacune à leur extrémité des petites spicules sur laquelle sont établis en moyenne 10 000 contacts avec les cellules voisines. Le cerveau est donc un véritable réticulum. Chaque cellule nerveuse émet environ 1000 signaux par seconde. Par conséquent 1018 signaux sont véhiculés dans le cerveau chaque seconde, soit un milliard de milliard de signaux ! Vu de l'intérieur, le cerveau se présente comme une couche de cellules périphériques (le cortex cérébral) d'où des faisceaux de cellules nerveuses envoient des prolongements (projettent) vers les structures profondes du cerveau, que l'on appelle les noyaux gris centraux, ou les ganglions de la base. Différentes zones fonctionnelles ont été identifiées dans le cerveau : celle qui permet d'accomplir un acte moteur, la partie associative qui sous tend la fonction intellectuelle et le cortex dit limbique, qui contrôle les émotions. Chaque zone projette de manière spécifique vers la zone correspondante dans les structures profondes. Ces régions ne sont cependant pas cloisonnées : comment expliquer une fonction aussi extraordinaire que l'émotion déclenchée en voyant un tableau de Botticelli ?

Une cellule nerveuse peut mesurer un mètre de long : c'est le cas de cellules dont le noyau se trouvent dans la moelle, et l'extrémité de l'axone dans un orteil par exemple. Dans le cerveau, un neurone se trouvant dans une structure et projetant dans une autre émet aussi au cours de son trajet d'autres prolongements vers d'autres structures. Ce n'est pas un vecteur qui transmet une seule information à une cible unique : il reçoit des milliers d'afférences, et distribue son information électrique à une multitude d'endroits différents. L'arborescence des prolongements des neurones est d'une grande complexité, et les lois qui régissent l'établissement de ces réseaux ne sont pas encore parfaitement comprises. Les extrémités des prolongements des neurones contactent d'autres cellules nerveuses et présentent un métabolisme cellulaire extrêmement compliqué : des milliers ou dizaines de milliers de voies de transduction de signaux différentes, des récepteurs par milliers modulé par des neuromédiateurs. La vision que nous avons de ces mécanismes n'est encore que fragmentaire.
Il réside donc un hiatus entre la connaissance que nous avons du cerveau dans son ensemble et au niveau cellulaire alors que tout est relié physiologiquement. Si on veut imaginer des traitements futurs pour le malade, il faut comprendre comment il fonctionne, c'est à dire quelles sont les lois physiologiques qui vont permettre à l'information d'être émise et reçue. Comment des paroles, lorsqu'elles arrivent au cerveau, sont-elles intégrées, mémorisées, et provoquent-elles une réponse, que nous en ayons conscience ou non ? Les bases cellulaires de la mémoire, du langage et du subconscient commencent à être décortiquées et nous allons notamment voir des exemples illustrant notre compréhension de mécanismes contrôlant des phénomènes d'une part moteurs et d'autre part psychologiques.
Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque l'on bouge le pouce ? Il faut avoir l'idée de le faire, sélectionner le programme moteur (qui implique en fait tous les muscles de l'organisme car lorsque le bras est levé, le corps entier est mobilisé, ce qui est fait de manière subconsciente), le préparer à partir et exécuter le mouvement. C'est donc un problème sensori-moteur très cognitif. La neuro-imagerie, notamment l'IRM, permet de commencer à élucider ces étapes, en repérant les zones activées par une action. Les ganglions de la base s'allument ainsi lors de la préparation du mouvement. Lors de l'exécution, d'autres zones sont activées, et les ganglions de la base s'éteignent. Tout se passe très rapidement : 30 ms sont nécessaires pour qu'un signal aille de la moelle au pouce. Même si les échelles de temps sont beaucoup plus grandes que dans le domaine informatique (0,0003 ms pour la transmission d'un signal), l'homme parle et pense très vite.

Si un mouvement comme celui-ci est contrôlé, il peut aussi arriver que des pathologies entraînent des mouvements involontaires : les dyskinésies. Si tous les circuits qui permettent de réaliser ce mouvement sont connus, il doit être possible d'agir sur l'étape qui fonctionne mal. Dans certains cas les médicaments peuvent supprimer des symptômes, mais un médicament prescrit pour une petite défaillance à un endroit donné du cerveau diffuse dans tout le cerveau, ce qui provoque des effets secondaires. Un patient atteint de la maladie de Parkinson est gêné dans ses déplacements, il est très lent. Lorsqu'il est traité par de la dopamine, l'absence de mouvement fait place à la frénésie, l'hyperkinésie. Pour éviter ces complications, il est aussi possible d'aller directement à l'endroit défectueux. Pour ce faire, des électrodes stimulantes reliées à une pile, un pacemaker placé sous la clavicule, sont implantées dans une structure très profonde du cerveau, large de quelques millimètres (le noyau subthalamique). Le traitement de malades de Parkinson par cette technique pointue leur a permis de retrouver des mouvements normaux. Malheureusement cette technique ne permet de soulager que 5 % des cas de maladie de Parkinson, mais elle représente un énorme progrès scientifique : grâce à la connaissance parfaite de la physiopathologie, c'est-à-dire des bases neuronales des circuits altérés, et de ce pourquoi ils sont non fonctionnels, la vie de patients a été transformée.
La connaissance avance aussi dans le domaine du traitement par le cerveau des mécanismes émotionnels, notamment grâce à l'étude de patients présentant des pathologies atypiques. Prenons l'exemple d'un homme de 45 ans, opéré à deux reprises pour une grosse tumeur du cerveau. Quelques temps après l'opération, ce patient a commencé à collectionner les télévisions dans sa cave, sa chambre, sa salle de bain et jusque dans les tuyaux d'aération de son appartement. Cet homme était pourtant normal, malgré une légère apathie : son QI était tout à fait usuel et il vivait en famille. L'IRM a en fait montré une lésion très limitée des deux cotés du cortex limbique, dans une zone jouxtant l'ancienne place de la tumeur, expliquant ainsi ses troubles psychiques. Il existe des malades psychiatriques qui ont des lésions organiques du cerveau.

Ces cinq dernières années de nombreuses études non pathologiques ont été menées. Des patients sains sont placés dans des situations provoquant une émotion simple, et une IRM est réalisée pour observer les zones du cerveau qui s'activent. Lors d'une expérience, les témoins sont confrontés à deux photos d'une personne attrayante, la seule différence entre les deux images étant le fait que le sujet de l'image semble regarder le témoin ou non. Cela provoque donc une émotion élémentaire. Les régions du cerveau allumées dans le premier et le second cas sont soustraites. La seule zone activée uniquement dans le second cas est une petite structure se trouvant avec d'autres à la base du cerveau, l'ensemble contrôlant les émotions : le striatum ventral. Ces structures existent aussi chez les reptiles, et jouent un rôle dans les activités automatiques motrices, psychiques, et intellectuelles. De la même manière qu'il existe des structures nous permettant d'avoir une activité motrice inconsciente (on peut parler tout en conduisant), nous avons un inconscient psychique. Il est intéressant de noter que ces structures très anciennes s'activent pour une émotion aussi subtile.
De la même façon, des expériences ont été menées sur des singes avec une électrode implantée dans une unique cellule du cortex préfrontal. Ces singes apprennent à réaliser une action pour recevoir une récompense. L'enregistrement du neurone permet d'évaluer si ce neurone est actif ou non. Si la tâche est complexifiée et oblige le singe à effectuer un raisonnement abstrait, cette cellule nerveuse s'active de manière spécifique. Ce neurone encode donc des règles abstraites. La compréhension du cerveau dans ses grandes fonctions commence aussi à se faire à l'échelle cellulaire.

Une cartographie assez précise des circuits de cellules nerveuses activés et des fonctions aussi complexes que ce que l'on vient de décrire peut ainsi être réalisée. C'est très simplificateur dans la mesure où l'allumage de ces structures ne signifie pas forcément qu'elles sont un centre intégrateur.
Les malades présentant des désordres psychologiques dramatiques sont pour le moment traités avec des médicaments (anti-dépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques) mais cela représente une véritable camisole chimique. Chez des patients présentant un dysfonctionnement de l'attraction ou de la récompense (comme chez les toxicomanes, les pédophiles), on peut imaginer repérer les circuits de cellules participant à ces grandes fonctions intellectuelles et ici émotionnelles, affectives, pour trouver un médicament avec une action très sélective sur le circuit cérébral défectueux. Sans revenir au désastre de la psychochirurgie, on pourrait transposer ce qui a été fait sur les malades de Parkinson, c'est-à-dire l'utilisation d'une technique réversible, qui ne donne pas d'effet secondaire et qui est adaptable. Le développement d'une neurochirurgie du comportement, qui est actuellement du domaine de la recherche, peut se concevoir, dans des cas d'extrêmes sévérités et dans des conditions éthiques et juridiques réglementées. Il pourrait être possible par exemple de modifier de manière sélective des circuits de neurones pour soulager les patients.

Quelles disciplines sont mises en Suvre pour soulager les patients ? La neurophysiologie permet de comprendre le fonctionnement ou le dysfonctionnement des réseaux nerveux. Des préparations in vitro, des tranches de cerveau contenant quelques millions de neurones constituent des modèles simplificateurs. Des techniques très performantes sont mises en Suvre pour comprendre, par exemple, le phénomène épileptique et trouver des médicaments. Il faut cependant tenir compte du fait que les réseaux de neurones ne sont pas rigides comme un câblage informatique, mais peuvent se reconfigurer. Ce sont des assemblages plastiques, où les cellules repoussent et établissent de nouveaux contacts, contrairement à ce que l'on croyait dans le temps. Chaque cellule a de plus une mémoire personnelle. Il faut tirer profit de toutes ces propriétés pour essayer de soulager les malades avec des thérapeutiques adaptées pour chacune des cellules. D'autres disciplines telles que les neurosciences cognitives, la robotisation, l'informatique, la modélisation, la psychologie, l'anthropologie, la sociologie, la neuropsychologie et bien d'autres ont énormément à apporter au patient, et c'est un drame qu'existe un tel hiatus entre la faculté des lettres et celle des sciences. Des programmes de recherche en commun sont nécessaires. Les neurosciences cognitives tirent profit de l'avantage de l'homme par rapport aux modèles cellulaires ou animaux, du fait qu'il peut s'exprimer, ce qui procure des informations précieuses sur le vécu des individus et leur souffrance. La neuro-imagerie permet en outre de mesurer le volume du cerveau de certaines structures, leur fonction, d'étudier leur anatomie, voire leur chimie par spectro-IRM. La sémiologie (l'étude des signes cliniques de la maladie) est une science moins connue, mais apporte énormément, et permet de faire des diagnostics et de trouver des thérapeutiques originales.
Nous venons de montrer comment progresse notre compréhension du fonctionnement du cerveau à l'échelle des comportements, de son organisation et de son anatomie. Dans quelle mesure cela permet-il de trouver des médicaments ou des thérapies pour soulager les symptômes des malades, guérir, prévenir ou réparer ?
A l'heure actuelle, des vaccins, préviennent certaines maladies mais pas celles du cerveau. Les seuls outils disponibles pour guérir les maladies sont les antibiotiques. En outre, la chirurgie permet de réparer les fractures, et de retirer les tumeurs. Néanmoins, la médecine actuelle ne sait arrêter l'évolution ni du diabète, ni de l'arthérosclérose, ni d'aucune maladie neurodégénérative, même s'il est possible de soulager certains symptômes.

La neurodégenérescence est le résultat de deux phénomènes : une mort cellulaire d'une part sélective (des neurones dopaminergiques dans le cas de la maladie de Parkinson) et d'autre part lente, mais plus rapide que le viellissement normal d'une cellule. Une cellule peut mourir de deux manières : quand un tissu est brûlé, ou quand un abcès se forme, les cellules qui le composent meurent par nécrose, mais, dans les cas naturels, la cellule se suicide pour mourir, elle entre en apoptose. La plupart de nos neurones vivent toute notre vie, les cellules nerveuses ne meurent que très peu. Cependant leurs capacités diminuent. Dans la substance noire des patients atteints de Parkinson se trouvent trois types de neurones : des neurones sains vieillissants, quelques neurones en apoptose qui meurent en quelques jours et surtout des neurones malades, en état d'affaiblissement pathologique, qui meurent en quelques mois. En tant que pharmacologue, quel mécanisme analyser pour combattre pour arrêter l'évolution de la maladie ? Le vieillissement normal, l'apoptose, la mort pathologique ? Un grand nombre d'équipes travaillent sur l'apoptose, qui ne concerne pourtant qu'une petite partie de la mort cellulaire dans cette maladie.
La biologie moléculaire à notre disposition permet d'identifier et de comprendre le rôle des gènes qui codent les protéines, à la base de la vie cellulaire, et de leurs mutations. L'avancement actuel des connaissances montre cependant que le même gène peut être responsable de différentes maladies, et une même pathologie peut être causée par différents gènes. Il existe par exemple une maladie génétique dominante pour laquelle plus de quarante gènes ont été mis en cause. Il a été identifié une protéine (une ligase du protéasome) impliquée dans la nécessaire dégradation des protéines de la cellule qui est absente dans l'une des multiples formes de la maladie Parkinson. Néanmoins cette découverte ne permet pas de prévoir dans quel délai il sera possible de guérir la maladie. La compréhension d'une mutation et l'identification de la protéine anormale permettent d'attaquer la maladie sur un point précis mais chaque protéine a de multiples partenaires, ce qui rend la recherche encore plus difficile.

La biologie cellulaire envisage de modifier de manière spécifique le comportement de certaines cellules. Cependant les cellules malades ne représentent qu'une fraction de l'ensemble de l'organisme, et il est difficile de trouver des animaux mimant exactement les pathologies. Dans le cas de la maladie de Parkinson, les patients sont par exemple traités avec de la dopamine, ce qui permet de rétablir la transmission dopaminergique des cellules atteintes. D'autres médicaments comme les anxiolytiques ou les neuroleptiques modifient de manière connue le fonctionnement de certains neurones assez spécifiquement. Des thérapies utilisant des facteurs trophiques sont à l'étude. Ces substances produites naturellement au cours du développement du système nerveux favorisent la repousse neuronale.
La thérapie génique a pour objectif de travailler directement au niveau des gènes. L'idée est de remplacer le gène défectueux, in ou ex vivo. Dans le premier cas, l'objectif est de greffer le gène normal sur un vecteur particulier introduit dans le cerveau pour que l'échange de gènes se produise. Dans le second cas, il s'agit de modifier des cellules en culture et de les greffer par la suite. La thérapie cellulaire est envisagée de la même manière, dans l'optique de greffer de nouvelles cellules. L'ARN interférent a pour but d'agir sur l'intermédiaire entre le gène et la protéine

Ces concepts sont très intéressants sur le plan théorique, mais le cerveau est contrairement à beaucoup d'autres organes composé de tant de cellules différentes, dont on connaît mal les interactions, qu'il est chimérique de vouloir passer trop vite de la boite de Petri à l'homme.
La recherche scientifique doit concilier beaucoup d'impératifs à commencer par assurer une synergie entre des recherches cognitives et appliquées. La société a besoin, entre autre, de recherche finalisée, et il faut en même temps assurer la liberté de créer et la rentabilité industrielle. C'est le défi de l'interaction entre recherche fondamentale et recherche clinique. La recherche en neurosciences pose en outre des problèmes particuliers. Toutes ces études sont chères, et cela soulève des questions morales à l'échelle mondiale lorsque l'on sait que la tuberculose, le paludisme et le sida tuent par millions dans les pays en voie de développement. Dans les pays développés, les associations contre les maladies rares sont très puissantes, et trouvent beaucoup d'argent sur des sujets très spécifiques. Ainsi le budget de fonctionnement du Téléthon est supérieur à celui de l'INSERM ! Pour finir, la recherche sur le cerveau pose naturellement des problèmes éthiques considérables.

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