Des neurones tout neufs pour soigner le cerveau âgé
 
Les cellules souches neurales du cerveau adulte peuvent-elle être utilisées pour ralentir le vieillissement cérébral et pour lutter contre les problèmes cognitifs inhérents à l’âge ou aux maladies neurodégénératives ? Les travaux de Kevin Richetin et de Claire Rampon du Centre de recherches sur la cognition animale montrent qu’il est possible de piloter l’intégration de nouveaux neurones dans le cerveau de souris modèles de la maladie d’Alzheimer et de permettre à ces animaux de recouvrer ainsi leurs capacités mnésiques. Cette étude publiée dans la revue Brain ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des altérations cognitives associées au vieillissement normal et pathologique.
 
Le cerveau des mammifères continue à produire de nouveaux neurones au cours de la vie adulte. En effet, la division des cellules souches neurales endogènes donne naissance à des cellules capables de se différencier en neurones qui s’intègrent dans les circuits cérébraux existants. Ce processus, nommé neurogenèse adulte, se produit notamment dans l’hippocampe, une région essentielle pour la mémoire. On sait aujourd’hui que les nouveaux neurones qui naissent dans l’hippocampe adulte participent aux processus d’apprentissage et de mémorisation. Une diminution drastique de cette neurogenèse est observée dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer chez l’homme et chez l’animal. Ceci suggère que l’altération de la neurogenèse pourrait contribuer aux dysfonctionnements mnésiques associés à la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de Claire Rampon a testé l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la neurogenèse dans l’hippocampe de souris modèles de la maladie d’Alzheimer permettrait de ralentir l’altération de la mémoire chez ces animaux.
Pour ce faire, les chercheurs Toulousains et leurs collaborateurs Suisses et Suédois ont développé un nouvel outil permettant de cibler les cellules souches du cerveau adulte, puis de les forcer à devenir des neurones pleinement matures et fonctionnels. Ils ont utilisé un vecteur rétroviral pour modifier spécifiquement le patrimoine génétique des cellules nouvellement générées dans l’hippocampe de souris adultes à partir des cellules souches. Les souris saines soumises à ce traitement présentent alors une neurogenèse fortement stimulée. Les cellules modifiées expriment un facteur dit proneural qui va orchestrer leur différenciation exclusive en neurones et piloter et accélérer leur maturation et leur intégration fonctionnelle.

Les chercheurs ont appliqué cette stratégie à des souris âgées modèles de la maladie d’Alzheimer qui présentent des troubles massifs de la mémoire ainsi qu’une neurogenèse hippocampique quasiment inexistante. De façon remarquable et malgré la pathologie amyloïde, les auteurs réussissent à manipuler les cellules souches de l’hippocampe générant ainsi un ensemble de nouveaux neurones tout à fait fonctionnels et connectés au réseau cérébral. Plus remarquablement, lorsque ces animaux malades ainsi traités sont soumis à un test de mémoire spatiale dans lequel ils doivent détecter le déplacement d’un objet, ils obtiennent les mêmes performances de mémoire que les souris témoins non malades.
En conclusion, cette étude démontre pour la première fois qu’en dépit des perturbations massives présentes dans le cerveau atteint de maladie d’Alzheimer, l’expression ciblée d’un seul gène dans les cellules souches du cerveau adulte suffit à améliorer la mémoire des animaux malades. L’originalité de ces résultats réside dans le fait qu’ils révèlent le fait que le cerveau peut recouvrer ses fonctions cognitives grâce à l’augmentation de la plasticité et de la connectivité des nouveaux neurones plutôt que par l’augmentation de leur nombre.
Pour le futur, ce travail ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles puisqu’il démontre qu’une approche de type thérapie génique visant la neurogenèse du cerveau adulte permet de ralentir les altérations cognitives associées au vieillissement pathologique.

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Paris, 12 décembre 2014

Le processus diabétique mieux compris grâce au gène Rfx6

Pour la première fois, l'équipe de Gérard Gradwohl, directeur de recherche Inserm à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire d'Illkirch (IGBMC/Inserm-CNRS-Université de Strasbourg), montre que le gène Rfx6 est essentiel au fonctionnement des cellules productrices d'insuline, les cellules bêta du pancréas. Chez la souris adulte, ce gène s'avère non seulement important pour permettre la sécrétion d'insuline, mais de surcroît il joue un rôle majeur dans l'identité de la cellule beta. Dans la suite logique de ce travail mené chez le rongeur, l'équipe de Raphaël Scharfmann directeur de recherche Inserm (Unité 1016 "Institut Cochin"/Inserm-Université Paris Descartes-CNRS) confirme ces résultats sur des cellules β pancréatiques humaines et chez un enfant de 6 ans atteint de diabète néonatal.
Ces deux travaux sont publiés dans la revue Cell Reports du 11 décembre 2014.

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Un troisième photorécepteur en vue !

Après les cônes et les bâtonnets, un nouveau type de photorécepteurs contenus dans la rétine pourraient jouer un rôle important dans la vision. Il est toutefois trop tôt pour imaginer de nouvelles thérapies.


Situés dans la rétine, les cônes et les bâtonnets sont les photorécepteurs responsables de notre vision. Le signal électromagnétique des photons de la lumière est transformé en signal électrique qui sera interprété par le cerveau. Les bâtonnets perçoivent l’intensité lumineuse et permettent de voir même dans un environnement sombre, alors que les cônes perçoivent les trois couleurs fondamentales (rouge, bleu et vert). Ce système, décrit depuis longtemps, est à priori bien rodé puisqu’il semble se suffire à lui-même pour conférer le sens de la vue.
Pourtant, de nouvelles données fournies par une publication dans la revue Plos Biology viennent de faire tomber cette théorie. Les chercheurs de l’université de Manchester, de Londres et de La Jolla ont en effet montré qu’un autre type de cellule de la rétine participait également activement à la vision. Une petite révolution dans le milieu !
La mélanopsine : un pigment photorécepteur
Ces nouvelles stars portent le nom de « cellules ganglionnaires de la rétine contenant de la mélanopsine » ou mRGCs  (pour melanopsin-containing retinal ganglion cells). Connues depuis 2000, les mRGCs sont, on le savait, sensibles à la lumière grâce à leur pigment photorécepteur, la mélanopsine. Ces cellules sont peu nombreuses (moins de 2.000 cellules chez la souris alors qu’on compte des centaines de milliers de cônes et de bâtonnets), situées dans les couches inférieures de la rétine et ont une sensibilité limitée à la lumière.

La mélanopsine est présente dans des cellules particulières de la rétine. Les différentes couleurs correspondent au degré de profondeur de l'échantillon. © Satchin Panda du Salk Institute for Biological Studies et James Fitzpatrick du Waitt Advanced Biophotonics Center
Ce sont donc des photorécepteurs, qui n’avaient alors pour rôle connu que de permettre la régulation de la contraction de la pupille en fonction de l’intensité lumineuse, mais aussi de réguler le cycle de sommeil journalier en envoyant des informations à l’horloge biologique située au croisement des deux nerfs optiques. Un rôle dans des actions qui sont réalisées de manière totalement inconsciente.
Un rôle inattendu de la mélanopsine
Mais voilà que coup sur coup deux articles ont été publiés cette année, indiquant que ces cellules avaient également un rôle dans le système visuel conscient. Les chercheurs ont marqué les cellules mRGCs grâce à une protéine colorée afin de pouvoir observer les prolongements de leurs axones. De façon surprenante, la coloration s’étendait jusqu’au corps géniculé latéral (LGN), le centre primaire du traitement des informations visuelles conscientes en provenance de la rétine. Situé dans le thalamus, le LGN transmet ensuite les informations vers le cortex visuel primaire qui les interprète.
De façon encore plus inattendue, les chercheurs ont pu montrer qu’un stimulus intense de lumière bleue de 60 secondes activait les neurones du LGN des souris dont les cônes et les bâtonnets n’étaient pas fonctionnels. De plus, chez des souris dont le système visuel est pleinement actif, 40 % des récepteurs du LGN reçoivent les informations des mRGCs, qui ne sont pourtant qu’un nombre très limité.
Selon les auteurs, la voie des mRGCs semble donc avoir une place importante dans le processus de vision, et pourrait peut-être conduire vers des traitements à base de mélanopsine chez des patients dont les cônes et les bâtonnets sont défaillants. « La densité des mRGCs est trop faible dans la rétine pour obtenir une résolution suffisante. Mais si l’on peut exprimer la mélanopsine dans un plus grand nombre de cellules, cela pourrait améliorer la résolution jusqu’au point de permettre aux aveugles de circuler en toute sécurité dans leur environnement », explique Satchidananda Panda, un des auteurs de l'article, visiblement très (trop ?) enthousiaste.

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Paris, 21 novembre 2014
Des virus pirates pris à leur propre piège ?
Pour infecter une cellule hôte et se multiplier, certains virus comme celui de l'hépatite C infiltrent les ribosomes, véritables usines d'assemblage des protéines présentes dans chacune de nos cellules. Les protéines virales sont ainsi produites au détriment des protéines cellulaires. Des scientifiques strasbourgeois ont démontré que l'un des 80 composants du ribosome est indispensable à l'infection par certains virus sans être essentiel au fonctionnement normal des cellules. Cette découverte, qui pourrait déboucher sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, a été réalisée par des chercheurs du laboratoire Réponse immunitaire et développement chez les insectes (CNRS) et de l'Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (Inserm/Université de Strasbourg)1, avec notamment le soutien de l'ANRS. Elle fait l'objet d'une publication dans la revue Cell le 20 novembre 2014.
Une infection virale peut être traitée en bloquant certains constituants du virus. Cependant, ceux-ci sont bien moins nombreux que les protéines cellulaires de l'hôte avec lesquelles ils interagissent. De plus ces facteurs mutent beaucoup plus facilement et échappent ainsi aux traitements. C'est pourquoi les virologistes cherchent à mettre au point des antiviraux ciblant ces protéines (ou facteurs) cellulaires. Seul bémol, mais de taille : les facteurs ciblés par cette stratégie jouent souvent un rôle important dans la cellule, entraînant des effets secondaires.

Dans cette optique, un groupe de chercheurs strasbourgeois a identifié un constituant cellulaire prometteur, baptisé RACK1, faisant partie du ribosome, sorte d'usine cellulaire où sont assemblées les protéines. RACK1 pourrait devenir la cible de nouveaux types de traitements antiviraux puisqu'il s'est révélé nécessaire à l'infection des cellules par certains virus, mais non essentiel pour le fonctionnement normal des cellules.

Véritable chaîne de montage, le ribosome assemble les acides aminés selon un enchaînement dicté par le message génétique (contenu dans les molécules d'ARN messager). La stratégie employée par de nombreux virus pour se multiplier consiste à infiltrer le ribosome de la cellule infectée de manière à forcer la fabrication de leurs propres protéines, au détriment des protéines cellulaires. Ainsi, ils fabriquent de nouvelles particules virales, qui iront infecter d'autres cellules… Ces travaux montrent que, parmi les quelques 80 sous-unités qui composent le ribosome, RACK1 constitue une porte d'entrée pour plusieurs virus, dont celui de l'hépatite C. Plus remarquable : la plupart des ARN messagers cellulaires peuvent être traduits en protéines dans un ribosome sans RACK1, alors que cette sous-unité est indispensable à la traduction des ARN – et donc à la propagation – de certains virus.

Les chercheurs ont réalisé cette découverte en travaillant sur la mouche du vinaigre (Drosophila melanogaster). Des mouches adultes dépourvues de RACK1 survivent normalement, tout en ne pouvant plus être infectées par certains virus d'insectes. Le même constat a été fait sur des cellules humaines en culture : l'absence de RACK1 ne compromet pas leur survie ni leur multiplication, mais empêche l'infection par le virus de l'hépatite C. Et ceci pourrait être valable pour d'autres virus ayant la même stratégie de piratage des cellules2 (virus de la polio, de la fièvre aphteuse, entérovirus…).
Cette découverte ouvre donc de nouvelles perspectives thérapeutiques basées sur le blocage de ce point de connexion du virus sur le ribosome de la cellule. Le fait que ce mécanisme soit utilisé par des virus de nature très différente permet d'envisager la mise au point de traitements à large spectre d'action applicables aux infections virales des insectes, des animaux et de l'homme.

Cependant, si la protéine RACK1 est conservée chez des espèces aussi différentes que la drosophile et l'homme, elle n'est sans doute pas complètement inutile pour ces organismes. De fait, si les adultes sont viables, les larves de drosophiles et les embryons de souris dépourvus de RACK1 ne peuvent dépasser un certain stade de développement. Cela signifie que certains ARN messagers cellulaires, utilisés dans des situations particulières, ont besoin de RACK1 pour leur traduction. Décrypter les conditions dans lesquelles RACK1 est utile aux cellules est donc fondamental avant de pouvoir l'utiliser comme cible thérapeutique.

Au niveau fondamental, ces résultats montrent que la traduction des ARN en protéines est plus complexe qu'on ne le pensait. Ils ouvrent des perspectives pour comprendre « le code ribosome » (se superposant au code génétique et aux autres mécanismes de régulation de l'expression des gènes) : selon la composition et la structure du ribosome, certains ARN seraient sélectivement traduits, d'autres non. Les indices en faveur d'un tel code s'accumulent… reste à le décrypter.

Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien de l'ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites), de la FRM (fondation pour la recherche médicale), de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et de l'Institut Hospitalo-Universitaire de Strasbourg Mix-Surg.

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