Un nouveau mécanisme impliqué dans la migration des cellules cancéreuses a été mis au jour

21 Juin 2017 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution
Une équipe de jeunes chercheurs dirigée par Guillaume Montagnac, chargé de recherche Inserm à Gustave Roussy, en collaboration avec l’Institut Curie et l’Institut de Myologie, a découvert un nouveau mécanisme qui aide les cellules à migrer. La cellule forme à la surface de sa membrane de multiples petites pinces qui l’aident à s’accrocher pour mieux progresser le long des fibres présentes à l’extérieur de la cellule. Ce mécanisme permet de mieux comprendre comment une cellule s’échappe de la masse tumorale et se déplace dans le corps pour aller former un nouveau foyer. Ces travaux sont publiés dans la revue américaine Science du 16 juin.
La migration cellulaire est un processus physiologique indispensable à la vie. En cancérologie il intervient dans la formation de nouvelles métastases.
« Jusqu’à présent, nous savions que la cellule s’appuyait principalement sur certaines structures lui permettant de s’ancrer à son environnement. Aujourd’hui nous identifions de nouvelles structures cellulaires appelées « puits recouverts de clathrine », déjà connues pour assurer d’autres fonctions dans la cellule. La cellule cancéreuse les utilise comme des pinces pour s’agripper à son environnement pour mieux se déplacer. Ces nouvelles structures sont à l’origine d’environ 50 % de l’adhérence des cellules à leur milieu extérieur » précise Guillaume Montagnac, Chef de l’équipe ATIP-Avenir, rattachée à l’unité Inserm 1170 « Hématopoïèse normale et pathologique » à Gustave Roussy.  
Identifiés depuis 1964, ces puits de clathrine sont de petites invaginations de la membrane cellulaire qui permettent de la renouveler ou de faire pénétrer des molécules à l’intérieur des cellules. La cellule les utilise notamment pour s’approvisionner en nutriments (fer, cholestérol…).
Grâce à des techniques de fluorescence, les chercheurs ont réussi à démontrer sur une lignée de cellules du cancer du sein humain agressif, connues pour leur haut pouvoir métastatique, que les puits de clathrine se collent aux fibres de collagène et les entourent. Le puits pince la fibre et renforce ainsi son ancrage permettant de faciliter son déplacement.
« Notre équipe à Gustave Roussy est l’une des rares à s’intéresser à la dynamique de la membrane cellulaire lorsque la cellule est placée dans des conditions qui se rapprochent de la physiologie, dans des matrices 3D. C’est en étudiant ces puits de clathrine dans des conditions 3D que nous avons pu mettre en évidence ce phénomène là où on ne l’attendait pas » conclut Guillaume Montagnac.

 
// Équipes jeunes chercheurs
Au nombre de 6 à Gustave Roussy, les équipes ATIP-Avenir sont issues d’un programme Inserm/CNRS. L’objectif est de permettre à de jeunes chercheurs à haut potentiel de mettre en place et d’animer une équipe au sein d’un laboratoire d’accueil qui met à disposition des locaux et donne l’accès à toutes les facilités du laboratoire.
Dans le cadre de son programme « jeune équipe » Gustave Roussy a complété la dotation financière ATIP-Avenir pour placer ces jeunes chercheurs dans des conditions optimales pour réaliser leurs ambitions scientifiques. Créée en 2014, l’équipe de Guillaume Montagnac compte maintenant 6 personnes. La publication des résultats de recherche dans une revue de très haut niveau international illustre le succès de cette stratégie.

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Diabète : découverte de nouveaux liens entre le diabète de type 2 et le cancer du pancréas

21 Oct 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Une étude menée par des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, du CHU de Lille, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, publiée dans la revue Diabetes, révèle comment le diabète de type 2 peut provoquer des changements épigénétiques menant au cancer du pancréas. Dirigée par le Dr Amna Khamis* et le Pr Froguel* de l’Université de Lille, cette recherche offre de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement de l’un des cancers les plus agressifs.
Les patients atteints de diabète de type 2 présentent un risque plus élevé que les non diabétiques de développer un cancer du pancréas. Il s’agit de l’un des cancers les plus meurtriers car celui-ci est généralement diagnostiqué trop tard. Il est crucial de connaître les évènements précoces liés au diabète qui favorisent l’apparition de ce cancer pour mieux le prévenir et le combattre.
Dans cette étude, les chercheurs ont analysé l’ADN d’échantillons de pancréas provenant de 141. donneurs. Ils ont découvert que le diabète provoque un changement épigénétique, c’est-à-dire une modification biochimique d’un gène qui modifie son niveau d’activité sans altérer la structure de l’ADN. Dans ce cas, il s’agit d’une hyperméthylation du gène PNLIPRP, une modification qui réduit son activité. Ce gène est impliqué dans le métabolisme des lipides au sein du pancréas exocrine, partie du pancréas dédiée à la sécrétion des enzymes digestives.

Les résultats montrent que cette modification du gène PNLIPRP1 est liée à l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie consécutive du diabète de type 2 et qu’elle entraine des changements cellulaires du pancréas exocrine typiques des états précancéreux.
De plus, l’étude révèle que des mutations rares ou fréquentes du gène PNLIPRP1 sont associées à des anomalies du contrôle glycémique, démontrant pour la première fois le rôle du pancréas exocrine, et pas seulement endocrine (partie du pancréas sécrétant l’insuline), dans l’apparition du diabète de type 2. Dans l’ensemble, le gène PNLIPRP1 et le métabolisme des lipides semblent avoir un rôle clé dans un cercle vicieux liant diabète, cancer du pancréas et pancréas exocrine.

Les chercheurs suggèrent que l’utilisation de statines, des médicaments couramment utilisés pour réduire le cholestérol, pourrait interrompre ce processus au niveau cellulaire et ainsi protéger les patients contre le cancer du pancréas.
Le diabète de type 2 touche environ 4 millions de personnes en France et 537 millions dans le monde, et ce chiffre est en constante augmentation. Les patients diabétiques ont un risque accru de développer un cancer du pancréas, qui reste l’un des plus agressifs avec environ 14 000 nouveaux cas par an en France et 460 000 à l’échelle mondiale. Ce cancer est souvent diagnostiqué tardivement, rendant la prévention cruciale.

*Dr. Amna KHAMIS
Chaire de Professeur Junior, chercheuse de l’UMR INSERM 1283 / CNRS 8199 / Université de Lille / Institut Pasteur de Lille /
CHU de Lille
**Pr Philippe Froguel, MD, Ph D
Directeur de l’UMR INSERM 1283 / CNRS 8199 / Université de Lille / Institut Pasteur de Lille / CHU de Lille.
Directeur du Labex EGID, de l’Equipex LIGAN-Médecine Personnalisée et du Centre National de Médecine de Précision
PreciDIAB

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Une valve créée à partir de collagène humain ouvre de nouvelles pistes pour le traitement d’une maladie cardiaque pédiatrique

10 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante

Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point une valve pulmonaire à partir de collagène humain. Un dispositif qui, à terme, pourrait changer la donne dans le traitement des maladies cardiaques pédiatriques, comme la tétralogie de Fallot. Ces résultats s’inscrivent plus largement dans le cadre des travaux menés au sein du laboratoire de Bioingénierie tissulaire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux) à Bordeaux, qui œuvre pour développer des tissus faits dans un matériau biologique obtenu à partir de cellules humaines. L’étude, publiée dans la revue Science Translational Medicine, ouvre à plus long terme de nouvelles pistes thérapeutiques pour les jeunes patients atteints de la tétralogie de Fallot, pour qui les options thérapeutiques actuelles engendrent encore de nombreuses complications.

La tétralogie de Fallot est une malformation cardiaque congénitale qui concerne une naissance sur 4 000. Elle se caractérise notamment par une « sténose pulmonaire », c’est-à-dire que la voie de sortie du sang depuis le ventricule droit du cœur vers l’artère pulmonaire est rétrécie. Cela empêche l’écoulement normal du sang vers les poumons, ce qui conduit à une diminution du taux d’oxygène dans le sang des patients.
Cette anomalie peut être corrigée grâce à une chirurgie, dont l’objectif est de rétablir le passage normal du sang à travers la voie pulmonaire en l’élargissant. Cela implique d’enlever la valve pulmonaire, qui doit alors être reconstruite, soit à l’aide de membranes synthétiques en TéflonTM ou grâce à des feuillets dits « biologiques » faits à partir de tissu animal traité chimiquement.
Les deux solutions présentent des inconvénients majeurs, en premier lieu une réaction du système immunitaire, qui cherche à rejeter ces corps étrangers. S’accompagnant d’une réaction inflammatoire chronique, ce phénomène peut aussi entraîner d’autres complications comme des thromboses et de la calcification[1]. Par ailleurs, les valves faites à partir de ces matériaux sont propices au développement d’infections bactériennes. Enfin, elles ne sont pas conçues pour accompagner la croissance et le changement de morphologie du patient au cours du temps : cela signifie qu’à mesure que celui-ci vieillit, d’autres opérations seront nécessaires pour remplacer la valve initiale.

Une valve à partir des cellules humaines
L’équipe menée par le chercheur Inserm Fabien Kawecki a donc voulu trouver de nouvelles solutions. Elle a ainsi mis au point une valve pulmonaire biologique de « nouvelle génération », conçue à partir de feuillets riches en collagène, qui sont produits par des cellules. Le collagène est une protéine structurale très abondante dans le corps humain, qui contribue à soutenir de nombreux tissus et organes. Les chercheurs se sont ainsi appuyés sur l’approche mise au point depuis une dizaine d’années au sein du laboratoire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux), qui consiste à cultiver des cellules humaines en laboratoire afin d’obtenir des dépôts de matrice extracellulaire riche en collagène.
Ces dépôts de collagène forment des feuillets qui peuvent être utilisés pour concevoir, comme dans cette étude, des valves pulmonaires. Grand avantage : comme le collagène ne varie pas d’une personne à l’autre, ces feuillets entièrement biologiques et non dénaturés chimiquement ne sont pas considérés par l’organisme comme des corps étrangers à rejeter.
Dans l’étude, Fabien Kawecki et son équipe ont testé l’utilisation de leurs feuillets biologiques pour reconstruire une valve pulmonaire dans un modèle de cœur « organo-synthétique » développé par leurs collaborateurs américains du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il s’agit d’un cœur bioartificiel qui permet de reproduire le fonctionnement du cœur humain et de contrôler les battements cardiaques à partir de muscles pneumatiques. À partir de ce modèle, il est possible de récolter de précieuses données sur la fonctionnalité de la valve. Puis, travaillant avec des chirurgiens cardiaques du CHU de Bordeaux, les scientifiques ont également implanté la valve pendant sept jours dans un modèle animal (ovin), en réalisant les mêmes gestes chirurgicaux et en ayant recours aux mêmes outils que ceux utilisés lors de ce type d’opération chez l’humain.
« Grâce à nos deux modèles, nous avons obtenu une preuve de concept que la valve que nous avons conçue est fonctionnelle et peut facilement être implantée en suivant les mêmes modalités chirurgicales que chez l’humain, ce qui est prometteur si nous voulons passer aux études cliniques d’ici quelques années. L’implantation de notre valve a permis de rétablir le sens de circulation du sang à travers la voie pulmonaire sans générer de fuite valvulaire. Nous avons aussi observé qu’après seulement 7 jours d’implantation, il y avait une bonne intégration de la valve avec le tissu natif de l’animal. De plus, nous avons vu sur notre valve la présence de cellules musculaires lisses qui joueront un rôle important dans son remodelage et sa croissance », précise Fabien Kawecki. 
À partir des données collectées dans les deux modèles, les scientifiques ont également été en mesure de mettre au point un modèle numérique qui permettra à l’avenir de tester la fonctionnalité et l’utilité clinique de différents biomatériaux avant de réaliser des implantations chez des animaux.

« Ce modèle numérique ainsi que celui de cœur organo-synthétique pourront être de précieux outils pour les chercheurs et les chirurgiens, notamment pour leur permettre à l’avenir de tester de nouveaux biomatériaux et dispositifs médicaux, ainsi que de s’entraîner à de nouvelles approches chirurgicales avant de passer chez l’animal puis chez l’humain », explique Fabien Kawecki.
Pour l’équipe, la prochaine étape est d’implanter la valve sur des temps plus longs (16 semaines, puis un an) dans les modèles animaux, pour s’assurer qu’elle est bien fonctionnelle à long terme et qu’elle accompagne la croissance de l’animal au cours du temps. A plus long terme encore, si les résultats sont concluants, des essais cliniques pourraient être envisagés.
L’équipe a d’ores et déjà déposé un brevet pour l’utilisation du biomatériau conçu dans le laboratoire en tant que valve pulmonaire et espère à l’avenir tester son utilité dans différentes maladies cardiovasculaires chez l’adulte et chez l’enfant.
 
[1] Dépôt de sels de calcium dans les tissus organiques

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Éviter le rejet de greffe rénale grâce à la biopsie liquide ?

21 Juin 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Les équipes du département de transplantation rénale de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et de l’université Paris Cité, dans le cadre du Paris Translational Research Center for Organ Transplantation (PARCC), coordonnées par le docteur Olivier Aubert et le professeur Alexandre Loupy, ont mené une étude sur l’intérêt de la biopsie liquide (cfDNA) en tant que technique pour prédire le rejet de greffe rénale. Celle-ci consiste à détecter, dans le sang des patients ayant subi une greffe, l’ADN de leur donneur, dans l’objectif de prédire de manière non invasive le rejet de l’organe greffé.
Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 2 juin 2024 dans la revue Nature Medicine, accompagnée d’un éditorial.

Les allogreffes sont les greffes les plus couramment pratiquées, entre deux individus d’une même espèce génétiquement différents. On parle d’allogreffe lorsque le patient (ou receveur) est greffé avec les cellules provenant d’un sujet sain. Le rejet d’allogreffe constitue un enjeu de santé publique majeur, qui peut avoir de nombreuses conséquences sur la qualité de vie du patient, jusqu’à même provoquer sa mort. Les rejets d’allogreffe concernent près de 20 % des patients dans l’année qui suit.

L’objectif de cette étude est de montrer l’utilité, pour les patients greffés du rein, d’une biopsie liquide. Cette technique consiste à détecter, dans le sang des patients ayant subi une greffe, l’ADN de leur donneur, dans l’objectif de prédire et de manière non invasive le rejet de l’organe greffé.

Cette étude a inclus près de 3 000 patients greffés rénaux provenant de 14 centres de transplantation en Europe et aux États-Unis, tous âgés d’environ 55 ans, avec une majorité d’hommes (61 %). Le cfDNA est intégré dans un algorithme multimodal de prédiction1. Les niveaux de cfDNA2 se sont révélés fortement liés aux différents types de rejet de greffe, incluant le rejet médié par les anticorps et le rejet cellulaire médié par les lymphocytes T.
Grâce à cette méthode, les chercheurs pourront être en capacité de déterminer, pour chaque patient et de manière non invasive sur une simple prise de sang, la probabilité d’avoir un rejet de l’organe greffé. De plus, les analyses ont révélé que l’ajout du cfDNA aux modèles de surveillance existants améliore non seulement la détection des rejets cliniques, mais aussi des rejets infracliniques (non détectables avec les outils disponibles actuellement), ce qui permet des interventions thérapeutiques plus précoces et plus efficaces.
La biopsie liquide, combinant les paramètres de suivi usuels de la greffe avec le cfDNA, permet d’éviter les biopsies inutiles et invasives tout en détectant les rejets plus rapidement avec une meilleure précision.

Cette approche peut également diminuer les coûts de santé tout en simplifiant considérablement le parcours de soin des patients transplantés. Cette méthode non invasive offre une nouvelle voie pour le suivi des patients greffés.

Aujourd’hui, l’approche de biopsie liquide s’étend également aux greffés cardiaques, pulmonaires et hépatiques.
 
1. Un type d’intelligence artificielle dans lequel plusieurs sources de données et de nombreux algorithmes de traitement intelligents sont combinés pour résoudre des problèmes complexes et obtenir une plus grande précision.
2. Les niveaux de cfDNA indiquent l’intensité de l’inflammation et du rejet de l’organe greffé.

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