Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.
Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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Hypertension artérielle (HTA)

Sous titre
Une affection cardiovasculaire fréquente aux conséquences sévères

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l'étude.
       
Dossier réalisé en collaboration avec Bernard Lévy, unité 970 Inserm/Université Paris Descartes, Paris Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC), Hôpital européen George Pompidou, Paris.

Comprendre l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle (HTA) est une maladie caractérisée par une pression artérielle trop élevée.
La pression artérielle est la résultante physique de l’éjection du sang par le cœur dans les vaisseaux sanguins. Elle s’exerce sur les parois vasculaires. Elle est caractérisée par deux valeurs extrêmes :
*         La valeur haute qui est mesurée lors de la contraction du cœur (systole) et qui permet de propulser le sang par l’aorte vers les artères périphériques.
*         La valeur basse mesurée lors de la relaxation du cœur (diastole), qui permet aux ventricules cardiaques de recevoir le sang arrivant dans les oreillettes par les veines caves et les veines pulmonaires.
On parle d’hypertension artérielle lorsque l’une et/ou l’autre de ces valeurs, mesurée au repos, est supérieure aux valeurs normales : 140 mmHg (millimètres de mercure) pour la pression systolique
pression systolique
Pression artérielle mesurée lors de la phase de contraction du cœur.
et 90mmHg pour la pression diastolique.

Au coeur des organes : Coeur et vaisseaux

La plus fréquente des affections cardiovasculaires
L’hypertension artérielle est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente, et constitue même la première pathologie chronique en France. On estime qu’un adulte sur trois est touché.
Son incidence
incidence
Nombre de cas nouveaux d'une maladie, apparus durant une période de temps donnée.
augmente avec l’âge : elle concernerait ainsi moins de 10% des 18-34 ans contre plus de 65% après 65 ans.
L’hypertension étant le plus souvent silencieuse (sans symptôme), de nombreuses personnes ignorent qu’elles sont touchées.
*         Seule une personne hypertendue sur deux aurait connaissance de son hypertension.
*         Parmi elles, une sur deux seulement serait traitée par des médicaments antihypertenseurs.
*         Enfin, une personne traitée sur deux aurait une pression artérielle normalisée.
Ces chiffres permettent de bien comprendre l’ampleur de l’enjeu de santé publique que représente la maladie, son diagnostic et son traitement.
Source : Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 2018
L’âge n’est pas le seul facteur de risque
Dans l’immense majorité des cas, l'hypertension artérielle est dite essentielle, parce qu’aucune cause connue ne peut expliquer son apparition. Le trouble apparaît insidieusement et silencieusement, d’autant plus précocement que le sujet est exposé à certains facteurs de risque : le vieillissement, qui favorise la perte d’élasticité des artères, constitue le premier facteur de risque non modifiable. Mais d’autres facteurs de risques sont déterminés par des habitudes ou une hygiène de vie qu’il est possible de modifier : le surpoids, la sédentarité, une consommation élevée de sel, le tabac ou encore l’alcool.

Dans 10 % des cas environ, l'hypertension artérielle est secondaire à :
*         une maladie des glandes surrénalesglandes surrénalesPaire de glandes, situées au-dessus des reins, qui sécrètent des hormones.

(adénome corticosurrénalien ou syndrome de Conn, tumeur de la médullosurrénale ou phéochromocytome) favorisant notamment la sécrétion de cortisol ou d’adrénaline dotés de propriétés hypertensives,
*         une maladie rénale (insuffisance ou polykystose rénale, sténosesténoseModification anatomique qui donne lieu à un rétrécissement d’une structure.

de l'artère rénale...),
*         une maladie vasculaire (coarctation de l’aorte),
*         une maladie endocrinienne (maladie d’Addison, acromégalie, dysthyroïdie…),
*         certains traitements (estrogènes, ciclosporine, érythropoïétine…).
Enfin, l’hypertension artérielle peut exceptionnellement avoir une origine génétique (syndrome de Gordon ou hypertension hyperkaliémique familiale).

Un tueur silencieux aux conséquences majeures
L’hypertension artérielle est souvent diagnostiquée de manière fortuite et tardivement, en raison de l’absence de symptômes révélateurs. Néanmoins, même s’ils sont rares, certains troubles peuvent être évocateurs :
*         maux de tête permanents ou culminant le matin au réveil
*         vertiges
*         troubles de la vue
*         palpitations cardiaques
*         suées
*         saignements de nez
Des poussées hypertensives brutales peuvent aussi entraîner des malaises, de violents maux de tête ou des difficultés à respirer.
Si elle n’est pas traitée, l'hypertension artérielle peut à terme entraîner des complications graves au niveau cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou au niveau de certains organes cibles (rein, rétine…). L’évolution vers ces complications est généralement lente, mais peut être accélérée si d’autres facteurs de risque (hypercholestérolémie, diabète...) coexistent et ne sont pas traités ou contrôlés.

Les principales complications auxquelles sont exposées les personnes hypertendues sont :
*         l’accident vasculaire cérébral (AVC)
*         la cardiopathie ischémique (angine de poitrineangine de poitrineSymptôme caractéristique d’une maladie coronarienne et qui se manifeste par une douleur thoracique suite à un manque d’oxygène au niveau du coeur (ischémie du myocarde).

, infarctus du myocarde)
*         l’artériopathie des membres inférieurs
*         l’insuffisance rénale chronique
*         la rétinopathie
*         une maladie neurodégénérative (Alzheimer et maladies apparentées)
Elles s’expliquent par l’épaississement et la rigidification progressive des artères, ainsi que par l’aggravation de plaques d’athérome au niveau de certaines artères clés (artère carotide, coronaire, rénale, fémorale…) sous l’impact constant de la trop forte pression sanguine.
Par ailleurs, la pression artérielle continuellement élevée augmente le travail du cœur afin de maintenir un débit normal. À terme, cette évolution se traduit par un épaississement de la paroi du ventricule gauche, une augmentation de sa masse et une perte de contractilité. Cette hypertrophie ventriculaire gauche peut progressivement mener à l’insuffisance cardiaque.

Un diagnostic essentiellement ambulatoire
Au repos et dans des conditions non stressantes, les valeurs de pression artérielle systolique (PAS) et de pression artérielle diastolique (PAD) sont normalement respectivement inférieures à 140 mmHg et 90 mmHg. Mais la pression artérielle varie au cours de la journée : d’une valeur basse au cours du sommeil, elle devient plus élevée pendant la journée, a fortiori en cas d’activité physique, d’exposition au froid, de choc émotionnel, de stress… Une mesure unique de la pression artérielle ne peut donc suffire à poser le diagnostic.

Le diagnostic est évoqué par le médecin en cas de PAS et/ou de PAD anormalement élevées mesurée au cours de deux consultations différentes, séparées de quelques semaines (supérieure à 140/90 mmHg ou une PAS supérieure ou égale à  150 mmHg chez les plus de 80 ans). Le médecin réalise plusieurs mesures au cours de la même consultation, à plusieurs minutes d’intervalle, à l’aide d’un brassard placé à hauteur du cœur chez le patient couché ou assis, après plusieurs minutes de repos. Ces valeurs sont uniquement indicatrices car, outre la variabilité de la pression artérielle, l’appréhension des patients vis-à-vis de l’examen ou de l’environnement médicalisé peut faire augmenter artificiellement leur tension (effet "blouse blanche"). Aussi, le diagnostic doit toujours être confirmé par une automesure tensionnelle (AMT) ou une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) :
*         L’AMT repose sur l’utilisation d’un autotensiomètre à domicile. Le patient doit mesurer sa tension artérielle chez lui au calme en reproduisant 3 fois la mesure le matin et 3 fois le soir, durant 3 jours consécutifs (règle des 3). Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD supérieures à 135/85 mmHg.
*         La MAPA consiste à porter un brassard relié à un appareil électrique porté à la ceinture. Le tensiomètre mesure et enregistre les valeurs de pression artérielle tous les quarts d’heure durant 24 heures. Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD moyennes supérieures à 130/80 mmHg.
*
Une stratégie thérapeutique bien encadrée
Le traitement antihypertenseur vise à ramener les chiffres tensionnels sous les valeurs normales afin de réduire au maximum le risque de complication à long terme.
La première action de prise en charge ne passe pas par la prescription de médicaments, mais par des mesures hygiéno-diététiques :
*         réduction du poids en cas de surcharge pondérale
*         pratique d’une activité physique régulière adaptée à l’état de santé
*         réduction de la consommation en sel (moins de 6 g/jour)
*         réduction de la consommation d’alcool (moins de 3 verres par jour pour les hommes et moins de 2 pour les femmes)
*         alimentation riche en légumes et en fruits et pauvre en graisses d’origine animale
*         arrêt du tabac
Si ces nouvelles habitudes de vie ne permettent pas d’atteindre des valeurs tensionnelles normales après trois mois, la prescription de médicaments antihypertenseurs est envisagée : d’abord prescrits en monothérapie (un seul médicament) ou association (plusieurs antihypertenseurs) à doses faibles, le traitement pourra être adapté en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance (changement de monothérapie ou d’association, adaptation de la posologie, ajout d’un nouveau traitement...).
Il existe cinq classes thérapeutiques qui, grâce à leur mécanisme d’action spécifique, possèdent des propriétés antihypertensives :
*         les diurétiques thiazidiques, qui favorisent l’élimination de l’eau et du sel par les reins
*         les inhibiteurs calciques, qui favorisent la vasodilatation en bloquant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires des artères
*         les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2), qui contrent à différents niveaux le système rénine-angiotensine, une cascade de régulation locale de la pression artérielle et de l’équilibre en eau et en sodium
*         les bêtabloquants, qui diminuent la fréquence cardiaque
*         les antihypertenseurs d’action centrale, qui régulent la tension artérielle au niveau cérébral
Le choix de la/les classes thérapeutiques à prescrire est réalisé en fonction du mécanisme d’action le plus adapté au profil du patient et selon ses antécédents médicaux (patient très âgé, PAS élevée avec PAD normale, insuffisance rénale, angor...). Les bêtabloquants et, a fortiori, les inhibiteurs d’action centrale ne sont pas prescrits en première intention.
La persistance d’une valeur de PA au-dessus des objectifs tensionnels malgré un traitement associant au moins 3 classes thérapeutiques différentes est considérée comme une HTA résistante. Dix à 30 % des sujets hypertendus seraient concernés.

Les enjeux de la recherche
L’HTA mal contrôlée expose les patients à un risque majeur de complication. La recherche se focalise donc largement sur le développement de nouveaux traitements, qu’ils soient pharmacologiques ou chirurgicaux.

Vers de nouveaux médicaments…
Du côté des recherches pharmacologiques, le développement de quelques classes thérapeutiques pourraient prochainement aboutir :
Une nouvelle voie d’action a récemment été identifiée pour permettre de limiter la pression artérielle : elle cible la néprilysine, une enzyme qui favorise normalement la dégradation des peptides
peptides
Enchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.
natriurétiques, des peptides essentiellement produits par le cœur qui favorisent habituellement l’élimination urinaire du sodium et la vasodilatation. L’inhibition de la néprilysine permet aux peptides d’agir plus longuement dans l’organisme. Pour l’heure, cette approche thérapeutique est l’une des deux voies d’action de ces molécules (angiotensin receptor neprilysin inhibitor), la deuxième ciblant la voie rénine-angiotensine-aldostérone. Le sacubitril constitue actuellement le seul représentant de cette classe thérapeutique, indiquée dans l’insuffisance cardiaque (dont l’HTA est une des composantes).
Une autre classe thérapeutique pourrait également être développée : celle des inhibiteurs de l’aminopeptidase A. Ces molécules visent à cibler l’activité du système rénine-angiotensine cérébral qui est anormalement élevée chez les patients hypertendus. Elles permettraient de mieux contrôler la tension artérielle par une action centrale.
Enfin, des données suggérant que le système immunitaire est impliqué dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires comme l’HTA s’accumulent. En effet, l’inflammation chronique associée à certaines conditions (surpoids, tabagisme…) engendrerait une inflammation vasculaire chronique à bas bruit, dans laquelle certains médiateurs de l’immunité sont surexprimés (cytokines…). Des travaux préliminaires cherchent à cibler les médiateurs de l’immunité réduisant l’inflammation vasculaire, et secondairement la pression artérielle.

… et d’autres approches thérapeutiques
Parallèlement, les progrès technologiques et la meilleure connaissance de la physiopathologie de l’HTA ont progressivement permis d’envisager des approches interventionnelles pour combattre les formes résistantes.
Parmi les différentes techniques en cours de développement, la dénervation rénale est la plus avancée : elle consiste à détruire - par radiofréquence ou par ultrasons - les fibres nerveuses sympathiques innervant les artères rénales. Ces dernières sont en effet impliquées dans la neuromodulation de la pression artérielle. Des essais cliniques sont aujourd’hui menés pour déterminer quels sont les patients les plus aptes à répondre à ce traitement, les modalités opératoires optimales garantissant le meilleur résultat et l’efficacité à long terme de la technique. Elle est d’ores et déjà proposée dans certains cas d’HTA sévère et résistante, à risque pour le patient.

La stimulation électrique des barorécepteurs est une autre approche en développement. Elle se fonde sur la présence de fibres nerveuses sensibles à la pression artérielle au niveau de la carotide et de la crosse de l’aorte. Dans les situations normales, une augmentation de la pression artérielle est suivie par un réflexe de vasodilatation et une baisse de la fréquence cardiaque (bradycardie) qui permettent de rétablir une valeur normale. La plupart du temps, les barorécepteurs des patients hypertendus deviennent progressivement moins sensibles et perdent leur capacité à réguler la pression artérielle.

L’implantation d'un stimulateur délivrant un faible courant électrique est aujourd’hui étudiée afin de stimuler les barorécepteurs et de rétablir ainsi cette capacité de régulation de la pression artérielle. Elle fait aujourd’hui l’objet d’études cliniques dans des services spécialisés au cours desquelles la sécurité, l’efficacité à court et long terme et la tolérance de l’approche invasive doivent être mieux étudiées.
Des études permettront également de déterminer s’il est possible d’obtenir un meilleur contrôle de l’HTA en associant la dénervation rénale et la stimulation électrique des barorécepteurs

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L'ESSENTIEL SUR...
Les vaccins

Publié le 9 octobre 2020

La vaccination préventive a pour objectif de protéger les populations vis-à-vis d’infections par des pathogènes déclencheurs de maladies. Pour cela, on utilise des vaccins dérivés des agents infectieux. Leur injection chez l’homme induit la stimulation du système immunitaire qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure. Les vaccins existants permettent de prévenir de nombreuses infections et ont ainsi un impact fort sur la survenue et la dissémination d’un grand nombre de maladies. La préparation de nouveaux vaccins représente donc un enjeu de santé publique majeur pour nos sociétés.

LES VACCINS PRÉVENTIFS ET CURATIFS
Bien que les vaccins soient la plupart du temps développés dans un cadre préventif, la qualité des réponses immunitaires induites conduit depuis quelques années à aussi envisager la vaccination dans un contexte curatif. On distingue de ce fait les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques.

 
Les vaccins préventifs
Les vaccins préventifs permettent de prévenir l’apparition d’une maladie d’origine infectieuse. Ils concernent les personnes qui n’ont jamais été infectées par le pathogène (dans la majorité des cas un virus ou une bactérie). Les vaccins contiennent l’agent infectieux ou une partie de celui-ci, appelée sous-unité. L’injection du vaccin chez l’individu va déclencher une réponse immunitaire spécifique qui va garder en mémoire le pathogène et pouvoir le neutraliser plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.


Les vaccins thérapeutiques
Les vaccins thérapeutiques ont pour objectif d’aider à lutter contre certaines maladies présentes chez les patients, essentiellement les cancers. Avec les vaccins thérapeutiques, on va chercher à induire une réponse immunitaire qui sera uniquement spécifique des cellules tumorales de façon à les éliminer tout en conservant l’intégrité des cellules saines du patient. A ce jour, de nombreux essais cliniques sont réalisés pour évaluer l’efficacité de ces vaccins et la vaccination thérapeutique a vocation à s’inscrire dans l’arsenal des thérapies permettant de lutter contre le cancer.


LES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE À L'ORIGINE DE LA PROTECTION VACCINALE

La vaccination est un procédé permettant de lutter contre les maladies infectieuses en stimulant les défenses immunitaires de l’organisme. Mais qu’est-ce que le système immunitaire et quelles sont les cellules immunitaires qui jouent un rôle dans la vaccination ?

Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe de cellules et de molécules permettant de lutter contre les dysfonctionnements pouvant être causés notamment par des infections ou des cancers. Il permet ainsi de rétablir l’équilibre physiologique chez un individu. Pour rétablir cet équilibre, le système immunitaire se fonde sur deux types d’immunité : l’immunité innée et l’immunité adaptative (ou acquise).

L’immunité innée est la première ligne de défense. Elle permet de répondre très vite vis-à-vis de familles d’agents pathogènes mais ne possède pas de capacité de mémorisation de ceux-ci.

L’immunité adaptative permet, quant à elle, de répondre plus spécifiquement contre un agent pathogène donné. Elle s’avère de ce fait généralement plus efficace que l’immunité innée pour neutraliser le pathogène. Mais l’immunité adaptative doit se construire petit à petit vis-à-vis de l’agent étranger. L’induction de cette immunité conduit à la mise en mémoire de l’agent étranger. C’est cette immunité et sa capacité de mémorisation que l’on tente d’induire par la vaccination.

Les lymphocytes sont les cellules représentatives de l’immunité adaptative. Elles sont capables de neutraliser les agents pathogènes et de les mémoriser. Ce sont donc ces cellules que l’on cherche à stimuler à l’aide des vaccins. On distingue deux grandes catégories de lymphocytes :


Les lymphocytes B
Les lymphocytes B représentent 10 à 20% des lymphocytes totaux et sécrètent les anticorps dans le milieu extracellulaire. Les anticorps ont pour rôle de surveiller tout ce qui est extérieur aux cellules et de neutraliser leurs cibles.


Les lymphocytes T
Les lymphocytes T représentent 80 à 90% des lymphocytes totaux. Ils vont, quant à eux, sonder les cellules. Ils sont divisés en deux catégories :

*         Les lymphocytes T auxiliaires qui vont aider les lymphocytes B à proliférer et à se différencier en cellules productrices d’anticorps,
*         Les lymphocytes T cytotoxiques qui peuvent éliminer directement la cellule infectée ou dysfonctionnelle.

Chaque individu possède un répertoire lymphocytaire constitué de millions de cellules T et B possédant chacun à leur surface un récepteur spécifique d’une sous-unité donnée. L’injection d’un vaccin va stimuler les lymphocytes B et T spécifiques du vaccin. Ces cellules vont proliférer et se différencier en lymphocytes T et B mémoires qui peuvent se maintenir durant plusieurs années dans l’organisme. Ces lymphocytes mémoires représentent les acteurs cruciaux de la protection vaccinale car ils pourront réagir plus rapidement et plus efficacement lors d’une infection ultérieure.

POURQUOI SE FAIRE VACCINER ?

La diffusion d’une maladie contagieuse au sein d’une population étant directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter, plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Ainsi, lorsque ce nombre devient suffisamment important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés, et le pathogène cesse alors de circuler dans la population. C’est par exemple comme cela que la variole a pu être combattue en France et à travers le monde. C’est le principe d'immunité de groupe. Se vacciner, c’est se protéger et aussi protéger les autres.


COMPOSITION DES VACCINS PRÉVENTIFS

Les vaccins préventifs peuvent être de deux types :
 
*         Le vaccin peut être composé de l’agent infectieux intégral. Pour ce type de vaccin, la toxicité aura été préalablement éliminée par inactivation (sa toxicité est stoppée à l’aide d’un traitement chimique ou d’un traitement à la chaleur), ou atténuation (sa pathogénicité est réduite par la mise en culture du virus dans des conditions particulières). Ce type de vaccins permet de déclencher de fortes réponses immunitaires et s’avère de ce fait très efficace mais il peut induire des effets secondaires.
*        
*         Le vaccin peut être composé de sous-unités issues de l’agent infectieux. Les sous-unités sont généralement des protéines capables de déclencher une réponse immunitaire neutralisante. Avec ce type de vaccin dit « vaccin sous-unitaire » le risque de toxicité est moindre que les vaccins dérivés du pathogène intégral. Cependant, le niveau de réponse immunitaire obtenu est généralement plus faible que ces derniers. Pour améliorer la capacité à induire la réponse immunitaire, les vaccins sous-unitaires peuvent être produits sous différentes formes.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être purement protéiques et sont en ce cas combinés à un adjuvant  permettant de booster la réponse immunitaire. C’est le cas par exemple du vaccin contre l’hépatite B ou encore de celui contre la diphtérie.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués d’ADN ou ARN codant pour des protéines virales identifiées : ce sont les vaccins à ADN ou ARN. Il s’agit ici de faire produire les fragments d’agents infectieux capables de stimuler la réponse immunitaire directement par les cellules du patient.
*         Les vaccins sous-unitaires peuvent être constitués par un vecteur vivant non toxique exprimant la sous-unité d’intérêt. C’est le cas par exemple des vecteurs dérivés d’adénovirus ou du virus de la rougeole.


LES ÉTAPES DE LA CONCEPTION D'UN VACCIN
La recherche vaccinale a pour objectif de développer de nouveaux vaccins mais aussi d’améliorer la tolérance et l’efficacité des vaccins déjà existants. Le développement d’un vaccin se fait en général en dix ans et se décompose en plusieurs étapes qui sont sensiblement les mêmes que celles suivies dans le cadre du développement d’un médicament thérapeutique.

La première étape consiste en des travaux de recherche ayant pour objet de caractériser l’agent pathogène, les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Au cours de cette étape, les chercheurs identifient les régions du pathogène permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles qui pourraient présenter des effets toxiques. La seconde étape consiste à produire des candidats vaccins et à évaluer leur efficacité à l’aide de modèles animaux représentatifs de l’infection. Le candidat vaccin présentant les meilleures caractéristiques protectrices sera ensuite produit et formulé avec des méthodes de fabrication contrôlées pour une utilisation chez l’homme. Cette étape permettra la libération de lots de vaccins et les études de stabilité de ceux-ci (la libération lot par lot d’un vaccin permet de garantir sa sécurité et son efficacité). Le vaccin sera ensuite évalué chez l’animal pour évaluer son innocuité, la qualité de la réponse immunitaire et l’efficacité protectrice. Vient enfin l’étape du développement clinique, elle-même divisée en quatre phases :

*         phase 1 : des études préliminaires portant sur l’innocuité du vaccin et son aptitude à induire la réponse immunitaire sont effectuées sur un petit nombre de volontaires sains (environ 20/30 personnes) ;
*         phase 2 : l’efficacité, la sécurité et la dose administrée nécessaire sont testés sur un nombre plus grand d’individus (au moins 100 personnes) dont la tolérance au vaccin est étroitement surveillée ;
*         phase 3 : un essai d’efficacité en situation réelle est réalisé à grande échelle (plusieurs milliers de volontaires) ;
*         phase 4 : des études post-commercialisation sont initiées tandis que le vaccin est déjà disponible sur le marché. A ce stade, la sécurité et les effets secondaires liés au vaccin sont surveillés de près et de manière continue.

LES DÉFIS DE LA VACCINATION ET DE LA RECHERCHE VACCINALE
Bien que la vaccination ait eu un impact de santé publique majeur avec la préservation de dizaines de millions de vie depuis les premiers travaux de Louis Pasteur en 1885, elle reste confrontée à de nombreux défis.

*         Mettre en place des vaccins contre les pathogènes infectieux qui émergent ponctuellement à quelques années d’intervalle et peuvent être à l’origine de pandémie, comme le virus SARS-Cov-2 responsable de la maladie COVID-19.
*         Limiter les risques de pandémie par la mise au point de vaccins en un temps toujours plus réduit de façon à protéger les populations le plus rapidement possible.
*         Protéger contre des pathogènes anciens qui continuent à se propager dans la population depuis des dizaines d’années, comme le virus de l’immunodéficience humaine agent causal du SIDA ou le plasmodium falciparum responsable de la malaria, par la mise au point de vaccins capables de neutraliser leur toxicité.
*         Contribuer à la lutte contre les cancers par le développement de vaccins thérapeutiques
*         Rendre les vaccins toujours plus sûrs pour améliorer l’acceptabilité des vaccins par la population.
*         Prendre en compte les populations à faible pouvoir d’achat et/ou peu sédentarisées par la production de vaccins de faible coût (inférieur à 5 dollars) et efficace en une seule dose.

Ces nombreux défis seront relevés en se fondant sur deux leviers.

Le premier est celui de l’approfondissement des connaissances sur :
*         les agents infectieux et les cancers,
*         les mécanismes physiopathologiques responsables des maladies,
*         le déclenchement des réponses immunitaires protectrices.
*        
Le second levier est celui des progrès technologiques. Aujourd’hui le génie génétique permet de concevoir de nouveaux vaccins en modifiant la nature des antigènes qu’ils contiennent grâce à l’ARN . L’objectif est d’améliorer les vaccins existants et surtout de mettre au point des vaccins contre des maladies pour lesquelles il est pour l’instant difficile de trouver un traitement. Les vaccins à ARN produisent directement l’agent pathogène dans les cellules de l’hôte. L’ARN se dégradant très rapidement, tout l’enjeu des recherches est de trouver des méthodes pour le stabiliser. Les chercheurs travaillent notamment sur des technologies d’encapsulation de l’ARN à base de nano-gouttes d’huile appelées Lipidots®.

Un autre enjeu de taille de la R&D est de réussir à rendre les vaccins protéiques plus efficaces en cherchant à mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la réponse immunitaire et ce, en l’absence de tout adjuvant.

Enfin, la capacité des virus à muter implique des recherches autour de nouvelles approches. La mise au point d’un vaccin efficace contre le VIH, sans effet secondaire, reste par exemple un défi majeur de notre siècle compte tenu notamment de la grande capacité de ce virus à muter lui permettant d’esquiver les défenses du système immunitaire.

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PARIS,
LE 18/10/2018

Les ressources insoupçonnées de la nature pour résister aux radiations

© DR / KAERI / A. De Groot

Des chercheurs du CEA, du CNRS et de l’Université Aix-Marseille1, en collaboration avec le KAERI2, ont mis en lumière une grande diversité d’outils de réparation, de protection et de régulation, qui permettent à une famille de bactéries de résister aux radiations. Ces résultats sont
issus d’une méta-analyse se
basant sur 296 publications et couplée à l’analyse de 11 génomes. Publiés le 18/10/2018 dans FEMS Microbiology Reviews, ils ouvrent de nouveaux champs d’investigations dans les domaines de la radioprotection, des mécanismes de défense
bactériens et de la réparation de l’ADN.

La radiorésistance est présente chez des organismes aussi différents que les bactéries, les archées et les petits invertébrés. Les organismes les plus étudiés en termes de radiorésistance sont les bactéries du genre Deinococcus. Elles présentent une radiorésistance extrême, tolérant des doses de radiations ionisantes de l’ordre de 5000 Gy (Gray3) sans perte de survie alors que 200 Gy est une dose létale pour la plupart des bactéries et qu’une exposition de 5 à 10 Gy seulement suffit pour tuer les cellules humaines. Comprendre comment les Deinocoques résistent aux radiations peut permettre une meilleure compréhension de la résistance de certaines cellules cancéreuses aux radiothérapies, ou inversement de comprendre pourquoi certaines cellules sont plus radiosensibles que d’autres.
Une équipe américaine4 a obtenu en 2014, par évolution dirigée5, des bactéries Escherichia coli radiorésistantes (3000 Gy) après irradiations répétées en laboratoire. Ces travaux ont conclu que les mécanismes de radiorésistance conférés par évolution dirigée étaient multifactoriels et différaient (en partie) des mécanismes issus de l’évolution naturelle tels que décrits alors pour la bactérie Deinococcus radiodurans.
1 Au sein du BIAM, l'Institut de biosciences et biotechnologies d'Aix-Marseille (CEA/CNRS/Université Aix-Marseille).
2 Institut de recherche coréen pour l'énergie atomique
3 Le Gray (Gy) est l’unité de dose absorbée. Elle permet d'exprimer l'énergie massique reçue sous forme de rayonnement par le système étudié. 1 Gy = 1 J/kg.
4 L’équipe de Michael Cox, à Madison (USA) et ses collaborateurs.
5 L’évolution dirigée consiste dans ce cas en des irradiations répétées avec des doses sub- létales. Les cellules survivantes sont resoumises à une dose incrémentée, sur plusieurs cycles, permettant d’augmenter la radiorésistance.
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COMMUNIQUÉ
DE
PRESSE
PARIS,
LE 18/10/2018

CONTACTS PRESSE
Guillaume MILOT
guillaume.milot@cea.fr
Tél. : 01 64 50 14 88

Radiorésistance de Deinococcus : quelle est son origine ?

La radiorésistance chez D. radiodurans résulte d’une combinaison de conditions physiologiques particulières associées à des mécanismes moléculaires qui sont bien régulés (protection des protéines contre l’oxydation grâce à des systèmes anti- oxydants enzymatiques et non enzymatiques, réparation de dommages massifs de l’ADN impliquant des enzymes ayant des particularités, implication de protéines spécifiques au genre Deinococcus).

Au-delà de l’espèce modèle D. radiodurans, de nombreuses espèces de Deinococcus radiorésistantes, dont les chercheurs connaissent les génomes, ont été isolées de divers environnements dans le monde entier (déserts chauds et secs, sources chaudes, Antarctique, etc.). L’année 2016 voit naître une collaboration scientifique franco-coréenne permettant alors aux chercheurs d’explorer cette biodiversité en profondeur pour voir les points communs, les spécificités, et si les mécanismes de radiorésistance témoignent de la grande capacité du vivant à générer de la nouveauté sans modèle établi.
Les auteurs de ces travaux ont alors passé en revue tous les mécanismes et facteurs impliqués dans la résistance au stress oxydatif et la réparation de l’ADN. Les résultats de cette méta-analyse de 296 publications, portant sur plus de 250 protéines, et sur un ensemble de 11 génomes, permettent de définir la partition et le rôle de chaque protéine.
Les bactéries Deinoccocus radiorésistantes incluent des coques (D. radiodurans en haut à gauche, vue en microscopie électronique) ou des bâtonnets (D. deserti en haut à droite), et présentent différentes pigmentations (caroténoïdes, boîtes de Pétri en bas à gauche montant des colonies de différentes espèces). Elles sont toutes capables de reconstituer leur génome à partir d’un génome fragmenté par
des radiations ionisantes (en bas à droite, gel d’électrophorèse à champ pulsé montrant la reconstitution du génome). © KAERI/A. De Groot
Au final, cette étude révèle une diversité insoupçonnée de mécanismes pouvant être mis en œuvre pour aboutir à une radiorésistance effective, même au sein d’espèces très proches. L’article constitue une référence durable et une mine d’idées pour les spécialistes de divers domaines. Parmi ceux-ci, caractériser la régulation d’autres mécanismes de défense développés par les bactéries, incluant les bactéries pathogènes pour l’Homme, décrypter de nouveaux mécanismes de réparation de l’ADN, mieux appréhender la radiorésistance développée par certaines cellules tumorales.

Référence :
Sangyong Lim, Jong-Hyun Jung, Laurence Blanchard and Arjan de Groot.

Conservation and diversity of radiation and oxidative stress resistance mechanisms in Deinococcus species, FEMS Microbiology Reviews, 18/10/2018, DOI: 10.1093/femsre/fuy037

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