Le traitement par hormone de croissance chez les enfants guéris d’un cancer n’augmente pas le risque de survenue d’une seconde tumeur

| 16 SEPT. 2020 - 17H39 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Le déficit en hormone de croissance est une complication habituelle de la radiothérapie. ©Adobe Stock

Des équipes de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm, de Gustave Roussy et de l’Université Paris- Saclay ont étudié l’influence d’un traitement par hormone de croissance sur le risque de survenue d’une seconde tumeur chez 2 852 adultes guéris d’un cancer dans l’enfance. Les données confirment que le traitement par hormone de croissance chez les enfants qui présentent un déficit de cette hormone n’augmente pas le risque de survenue d’un second cancer. Cette étude apporte donc des données rassurantes sur le devenir à long terme de ces enfants. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue European Journal of Endocrinology en septembre 2020.
Le déficit en hormone de croissance est une complication habituelle de la radiothérapie. Les enfants traités par radiothérapie ont besoin d’un traitement par hormone de croissance pour atteindre une taille adulte normale, mais des craintes avaient été rapportées sur une éventuelle augmentation du risque d’apparition d’une autre tumeur à l’âge adulte causée par ce traitement.

Des chercheurs au Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP)(Inserm/Université Paris-Saclay/Gustave Roussy) et de l’hôpital Bicêtre APHP, ont analysé les données d’une cohorte française, Euro2k, qui réunit 2 852 survivants d’un cancer pédiatrique diagnostiqué avant l’âge de 18 ans, avant 1986. Parmi eux, 196 avaient été traités dans l’enfance par hormone de croissance.

L’équipe de recherche a étudié l’influence du traitement par hormone de croissance sur la survenue des secondes tumeurs avec un recul de 26 ans en tenant compte des doses de radiation reçues par l’ensemble des organes du corps. Celles-ci ont été obtenues grâce à une reconstitution de la radiothérapie reçue pour chaque enfant.

Dans cette cohorte, 374 survivants ont développé une seconde tumeur, dont 40 ayant reçu un traitement par hormone de croissance dans l’enfance. L’analyse de ces données suggère que le traitement par hormone de croissance n’est pas associé à un risque accru de secondes tumeurs.
Néanmoins, les chercheurs ont trouvé chez les survivants ayant reçu un traitement par hormone de croissance pendant plus de 4 ans une légère augmentation du risque de méningiome, une tumeur bénigne des méninges favorisée par des fortes doses de radiothérapie.  Ce léger excès de risque de méningiome chez les survivants ayant reçu plus de 4 ans de traitement par hormone de croissance n’est cependant pas significatif. De plus, il n’est pas non plus certain que ce soit le traitement par hormone de croissance qui en soit responsable.

“Cette étude apporte des informations sur le devenir à long terme des enfants que nous traitons
par hormone de croissance pour un déficit en hormone de croissance secondaire au traitement de leur cancer. Ces nouvelles données nous permettent d’aborder sereinement le traitement par hormone de croissance lorsqu’il est nécessaire et de rassurer les familles concernant l’absence d’augmentation du risque de secondes tumeurs”, conclut Cécile Thomas-Teinturier, pédiatre endocrinologue à l’hôpital Bicêtre AP-HP et premier auteur de l’étude.

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Des défauts de l’expression des gènes dans la maladie des enfants de la lune

vendredi 6 juillet 2018

Les enfants de la lune ne peuvent s’exposer au soleil en raison de leur déficience dans des protéines de la réparation de l’ADN dont XPC, le facteur qui reconnaît les lésions dues aux rayons ultraviolets. Un défaut de réparation de l’ADN ne suffit pourtant pas à expliquer l’ensemble des symptômes observés. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que le facteur XPC était également impliqué dans un mécanisme fondamental de l’expression des gènes, l’initiation de la transcription. Ces résultats sont publiés le 4 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.
Le Xeroderma pigmentosum est une maladie génétique rare qui peut être liée à une mutation du gène codant pour la protéine XPC, un facteur de réparation de l’ADN qui reconnaît les lésions produites par les rayons ultraviolets. Les patients atteints de Xeroderma pigmentosum sont très sensibles au soleil et présentent un risque accru de cancer de la peau mais développent également d’autres troubles, neurologiques, oculaires ou de développement. Ces symptômes originellement associés à des défauts de la réparation pourraient aussi relever de perturbations de la transcription, mécanisme fondamental de l’expression des gènes. Les chercheurs de l’équipe dirigée par Frédéric Coin et Nicolas Le May ont donc cherché à établir le lien entre le facteur XPC et la transcription.

Ils ont tout d’abord utilisé des approches de génomique fonctionnelle qui leur ont permis d’observer la présence de la protéine XPC sur près de 500 promoteurs de gènes codant pour des protéines. Les sites d’occupation de la protéine XPC à l’ADN coïncident précisément avec ceux de l’ARN polymérase II, l’enzyme qui catalyse la transcription de ces gènes. En revanche, dans des cellules dérivées de patients dans lesquelles XPC est défectueux, ils ont montré que l’expression de ces gènes était dérégulée et que l’ARN polymérase II n’était plus recrutée correctement sur les promoteurs, mettant ainsi en évidence le lien entre le facteur XPC et la transcription.
Les chercheurs ont ensuite analysé les modifications des histones qui sont essentielles à la mise en place d’un environnement chromatinien optimal à l’expression des gènes. Ils se sont en particulier intéressés à l’acétylation de l’histone H3, effectuée par deux complexes majeurs de la transcription, SAGA et ATAC. Ils ont observé que l’acétylation de l’histone H3 au niveau des 500 promoteurs de gènes nécessitait la présence de XPC. En effet, XPC interagit avec le complexe ATAC et permet le recrutement de ce dernier sur le promoteur des gènes.
Ils ont ensuite cherché à comprendre comment la protéine XPC, qui reconnaît normalement des lésions sur l’ADN, pouvait être recrutée sur des promoteurs. Ils ont montré que la protéine XPC interagissait avec la protéine E2F1, un facteur de transcription reconnaissant certaines séquences d’ADN présentes en amont des promoteurs de ces 500 gènes. Ainsi une succession d’événements, initiée par le recrutement du facteur de transcription E2F1 suivi de l’arrivée d’XPC et du recrutement d’ATAC conduit au remodelage de la chromatine et à l’expression de ces gènes.

Ces résultats montrent qu’en plus de son rôle dans la réparation de l’ADN, XPC régule la transcription ; ils permettent également de mieux comprendre les bases moléculaires des défauts des patients atteints de Xeroderma pigmentosum.

Figure : Dans les cellules sauvages, l’interaction du facteur de réparation à l‘ADN XPC avec le facteur de transcription E2F1 permet le recrutement du complexe ATAC. Cette succession d’évènements entraîne l’acétylation de l’histone H3 et la transcription des gènes. Dans les cellules de patients, en l’absence du facteur XPC, le complexe ATAC n’est plus fonctionnel et les gènes ne sont pas exprimés
© IGBMC
Références :

*         XPC is an RNA polymerase II cofactor recruiting ATAC to promoters by interacting with E2F1. Bidon, B., Iltis, I., Semer, M., Nagy, Z., Larnicol, A., Cribier, A., Benkirane, M., Coin, F., Egly, JM., and Le May, N.. 
Nature Communications 9, 2018 July 4 doi: 10.1038/s41467-018-05010-0
*
Contacts :
*         Frédéric Coin
*         Nicolas Le May
*         Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire 
UMR7104 (CNRS/INSERM/Université de Strasbourg)
1 Rue Laurent Fries
BP 10142
67404 ILLKIRCH CEDEX

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L'ADN : DÉCHIFFRER POUR MIEUX COMPRENDRE LE VIVANT

Mutations et réparation de l'ADN


La molécule d'ADN subit en permanence des attaques physiques, chimiques ou biologiques. Plusieurs systèmes de réparation veillent sur l'intégrité du patrimoine génétique.

Publié le 25 janvier 2018


LES DIFFÉRENTS TYPES DE MUTATIONS,
LES AGENTS MUTAGÈNES
Les mutations génétiques
Au moment de la division, la cellule déclenche le processus de réplication de l’ADN pour en obtenir une copie. De temps en temps, le système produit quelques erreurs : ce sont les mutations. Le plus souvent, elles sont sans conséquence, puisqu’il y a 98 % de chances qu’elles tombent dans une partie du génome qui ne code pas pour la synthèse d’une protéine (ADN non-codant).
D’autres mutations, en revanche, peuvent modifier la composition ou la quantité d’une protéine et être à l’origine d’une maladie génétique. Parmi les différents types de mutations, certaines sont ponctuelles avec perte, addition, ou substitution d’une seule base. Mais elles peuvent aussi concerner des zones plus larges et occasionner de plus grandes perturbations.

Les agents mutagènes

D’autres sources, environnementales ou liées aux activités de l’Homme, peuvent également modifier l’ADN. Les facteurs mutagènes sont biologiques, physiques ou chimiques. La Nature s’est dotée d’agents particulièrement efficaces, les virus, dont certains peuvent tuer. Les rayons UV, X et la radioactivité sont des agents physiques à la méthode radicale : ils cassent la molécule d’ADN. Quant aux agents mutagènes chimiques, ils sont légions ; par exemple : le benzopyrène, présent dans la fumée de cigarette, le trichloréthylène, utilisé comme solvant dans les pressings...

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Gènes de prédisposition et environnement

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Stress cellulaire et réponse aux agressions
Autonome, la cellule n'en dépend pas moins de son environnement, des cellules qui l'entourent et du milieu dans lequel elle vit. À chaque minute, elle défend son équilibre et son intégrité. Elle fait face aux situations de stress grâce à des voies de signalisation qui lui permettent d'identifier son agresseur et de vérifier l'intégrité de son système. Selon l'importance des dommages, elle décide alors de se réparer ou de se donner la mort.

Les signaux d'alerte
Par quoi une cellule peut-elle être stressée ? Une infection virale ou bactérienne, des produits toxiques, des rayonnements (UV, ionisants, rayons X…), des mutations génétiques, le manque d'eau ou de nutriments… La cellule contrôle un très grand nombre d'informations qu'elle reçoit de son environnement et de son propre système. Sa survie dépend de sa capacité à s'informer de façon continue. Quand les signaux témoignent d'un problème, par exemple des cassures double-brin dues à des rayonnements ionisants, un système d'alerte se déclenche. Les voies de signalisation sont nombreuses, complexes et encore peu connues.

La réparation de l'ADN
Lorsque la cellule a évalué les dégâts comme modérés, une voie de réparation, spécifique pour chaque type de dommage, est activée. Dans le cas de cassures double-brin par exemple, des protéines se chargent de la réparation. Mais cela peut parfois générer des mutations et mener jusqu'à une instabilité génétique et au développement d'un cancer. Pour étudier ces mécanismes de réparation, il existe un modèle tout à fait intéressant : la bactérie Deinococcus deserti.
Elle tolère des doses très élevées de radiations gamma et UV et de longues périodes de déshydratation extrême. Cette extrême tolérance est liée à la réparation très efficace de dommages massifs de l'ADN, notamment des cassures double-brin qui sont létales chez la plupart des organismes. Un ensemble de processus, à la fois actifs (réparation efficace de l'ADN) et passifs (super-compaction de l'ADN, protection des protéines contre l'oxydation) contribuent à sa radio-tolérance.

La mort programmée
Une cellule se sacrifie pour l'organe et l'organisme. En cas de réparation difficile ou impossible, elle déclenche son apoptose. Cette mort cellulaire, contrairement à la nécrose, est programmée. Elle se déroule suivant un enchaînement de phénomènes complexes : la chromatine se condense et la cellule se fragmente en corps dits apoptotiques qui sont ensuite détruits. Les étapes de déclenchement sont contrôlées par 3 gènes et les différentes phases de la destruction cellulaire seraient contrôlées par une dizaine d'autres. Que se passe-t-il en cas de dysfonctionnement de ce processus ? L'équilibre entre croissance et mort cellulaire est rompu, l'intégrité de l'organisme n'est plus assurée. Dans le cas d'une prolifération des cellules néfastes, l'organisme peut développer un cancer. La stimulation de l'apoptose, quant à elle, peut conduire l'organisme à se retourner contre lui-même. C'est le cas pour le Sida qui affaiblit par pyroptose accrue des lymphocytes TCD4, diminue les défenses immunitaires de l'organisme et prépare un terrain favorable à des maladies opportunistes.

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La huntingtine, un rôle clé dans le développement cérébral

SCIENCE 06.02.2017

La huntingtine, protéine dont la mutation est associée à la maladie de Huntington, s’avère jouer un rôle important au cours du développement cérébral. Elle permet en effet la migration correcte des neurones nouvellement générés dans le cortex et elle influence leur morphologie.

La huntingtine joue un rôle important au cours du développement cérébral, et ce rôle est modifié lorsque la protéine est mutée. Ceci suggère que des anomalies seraient présentes dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington bien avant l’apparition de leurs premiers symptômes. C’est ce qu’indiquent les résultats d’une équipe du Grenoble Institut des Neurosciences* qui a étudié la fonction de cette protéine au cours du développement embryonnaire de la souris.

La maladie de Huntington, une maladie rare
La maladie de Huntington est une maladie génétique neurologique à caractère héréditaire et dominant. Cela signifie que toute personne porteuse d’une mutation sur un seul allèle du gène codant pour la huntingtine développera les symptômes de cette maladie. Cette dernière apparait le plus souvent à l’âge adulte, généralement entre 30 et 50 ans, et entraîne des problèmes moteurs, sensoriel et cognitifs. Les patients perdent progressivement leurs capacités physiques et mentales, aboutissant à un état grabataire. La maladie est rare, avec environ 5 cas pour 100 000 individus. Un dépistage génétique est possible.

La huntingtine est une molécule clé pendant le développement
La maladie de Huntington est caractérisée par la dégénérescence de certains neurones du cerveau, en particulier ceux du striatum et du cortex, la région la plus externe du cerveau. Jusqu’à présent les chercheurs se sont surtout focalisés sur le stade auquel apparaît la maladie, c’est-à-dire chez l’adulte, pour tenter d’expliquer ces pertes neuronales. Cependant, la huntingtine est exprimée au cours du développement embryonnaire et elle y joue un rôle essentiel. En effet, des expériences chez la souris ont montré que l’absence de huntingtine provoque une mort in utero précoce. Dans l’étude menée par l’équipe Sandrine Humbert*, les chercheurs ont empêché la production de la huntingtine normale et fait produire la version mutante, responsable de la maladie de Huntington, dans le cortex de souris. C’est alors qu’ils ont observé une série d’anomalies au cours du développement.

Des problèmes de migration neuronale
Le cortex est composé de six couches de cellules neurales aux caractéristiques et fonctions différentes. Ces couches se forment progressivement, de la partie interne vers la partie externe du cortex, grâce à la prolifération et la migration des cellules nerveuses. Pour cela, ces cellules passent d’une forme multipolaire, en étoile, à une forme bipolaire, ovale, afin de s’accrocher à des câbles le long desquels elles migrent. Or, en cas de déficience de la huntingtine, la transition multipolaire/bipolaire se fait mal, empêchant les neurones de bien s’accrocher à leur câble. "Nous observons un défaut de migration neuronale similaire en cas d’absence de la protéine et en cas d’expression de la protéine mutante. Les couches cellulaires sont désorganisées, certaines étant plus minces, en particulier les plus externes. Enfin, ce défaut de migration induit pendant le développement embryonnaire est maintenu à l’âge adulte et associé à des défauts de morphologie neuronale ce qui laisse présager que l’activité de ces neurones pourrait être modifiée", clarifie Sandrine Humbert, responsable des travaux.

Reste à savoir si ces anomalies du développement sont à la base de manifestations cliniques observées chez les patients atteints de la maladie de Huntington. Des travaux en cours dans un autre laboratoire ont montré que l’expression de la huntingtine mutante seulement au cours du développement embryonnaire conduit à certains signes de la maladie de Huntington chez la souris adulte. "Chez l’homme, on peut imaginer que des mécanismes se mettent en place pour compenser ces défauts extrêmement précoces. Ces mécanismes pourraient ensuite influencer la façon dont ces défauts développementaux se manifestent à des stades plus tardifs", suggère Sandrine Humbert.

Note
* Unité 1216 Inserm/Université Grenoble Alpes/CHU de Grenoble,  Grenoble Institut des Neurosciences

Source
M Barnat et coll. Neuron du 22 décembre 2016

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