Un additif alimentaire couramment utilisé altèrerait le microbiote et l'environnement intestinal humain

COMMUNIQUÉ | 14 DÉC. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

Visualisation du microbiote intestinal humain (rouge) au sein de la couche de mucus (verte) située à la surface de l’intestin. © Benoit Chassaing/Institut Cochin

Face à la prévalence importante des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, comme la maladie de Crohn, la recherche avance pour mieux identifier les facteurs de risque de ces pathologies et ainsi améliorer la prise en charge des patients. Des scientifiques à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris), dirigés par le chercheur Inserm Benoît Chassaing, avaient montré chez la souris que la présence d’émulsifiants alimentaires dans de nombreux plats transformés pouvait favoriser l’inflammation au niveau intestinal. Dans une nouvelle étude, publiée dans Gastroenterology, la même équipe montre aujourd’hui chez des volontaires sains, que le carboxyméthylcellulose (CMC)[1], un émulsifiant alimentaire largement utilisé, impacte l’environnement intestinal en altérant la composition du microbiote. L’équipe souligne la nécessité de travaux complémentaires pour caractériser l’impact à long terme de cet additif alimentaire, ainsi que l’étude chez des individus souffrant de maladie inflammatoire chronique de l’intestin.

Près de 20 millions de personnes dans le monde seraient touchées par les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, parmi lesquelles on compte la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques. Des facteurs génétiques ont été identifiés pour expliquer l’inflammation de l’intestin qui caractérise ces pathologies, mais ces prédispositions ne sont pas suffisantes pour expliquer à elles seules la survenue de ces maladies. Ainsi, depuis plusieurs années, de nombreuses équipes de recherche se sont penchées sur les facteurs environnementaux.
C’est le cas du chercheur Inserm Benoît Chassaing et de son équipe à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) qui s’intéressent à l’impact de l’alimentation – et plus spécifiquement au rôle de certains additifs alimentaires, comme les émulsifiants – sur le microbiote intestinal.
L’équipe a notamment étudié l’impact du carboxyméthylcellulose (CMC), un émulsifiant synthétique ajouté à de nombreux aliments transformés pour en améliorer la texture et prolonger leur durée de conservation. Des travaux menés sur des souris ont précédemment révélé que le CMC, ainsi que certains autres agents émulsifiants, altèrent la composition du microbiote intestinal et entraînent ainsi l’aggravation de nombreuses pathologies inflammatoires chroniques, telles que la colite, le syndrome métabolique et le cancer du côlon.
Dans de nouveaux travaux, les scientifiques ont donc cherché à vérifier si le CMC pouvait avoir le même impact chez l’humain car, bien qu’elle n’ait jamais fait l’objet de tests cliniques approfondis, cette molécule est de plus en plus utilisée dans les aliments transformés depuis les années 1960.
 
Étude clinique sur volontaires sains
Pour mener à bien cette étude clinique, les scientifiques ont recruté un petit groupe de volontaires sains. Les participants, logés sur le site de l’étude pendant toute sa durée, ont été divisés en deux groupes. L’un consommait un régime alimentaire strictement contrôlé et sans aucun additif, et l’autre un régime identique mais supplémenté par du CMC.
Au bout de deux semaines, les chercheurs et chercheuses ont observé que, chez les participants consommant du CMC, la composition en bactéries présentes dans l’intestin était modifiée, avec une diminution nette de la quantité de certaines espèces connues pour jouer un rôle bénéfique en santé humaine, tel que Faecalibacterium prausnitzii. De plus, les échantillons fécaux des participants recevant du CMC étaient très fortement appauvris pour de nombreux métabolites bénéfiques. Enfin, sur le plan clinique, ces participants étaient plus sujets à des douleurs abdominales et à des ballonnements intestinaux.
Des coloscopies réalisées chez ces volontaires au début et à la fin de l’étude ont également mis en évidence que chez un sous-groupe de sujets dans le groupe qui consommait du CMC les bactéries intestinales se trouvaient localisées plus proches des parois de l’intestin. Il s’agit d’une caractéristique observée dans des maladies inflammatoires de l’intestin et le diabète de type 2.

Si la consommation de CMC n’a entraîné aucune pathologie inflammatoire dans cette étude relativement courte, ces résultats confirment les données issues des études animales et suggèrent que la consommation à long terme de cet additif pourrait impacter négativement le microbiote intestinal et par conséquent favoriser les maladies inflammatoires chroniques ainsi que des dérégulations métaboliques chez l’humain.

« Nos résultats soulignent la nécessité d’études complémentaires sur cette classe d’additifs alimentaires, sur des échantillons plus larges et à plus long terme. Par ailleurs, nous souhaitons désormais mieux comprendre l’hétérogénéité des réponses au CMC entre les sujets. Pourquoi seulement certains individus développent des marqueurs inflammatoires à la suite de la consommation de ces additifs ? Certaines personnes sont-elles plus sensibles à certains additifs que d’autres ? Voici les questions auxquelles nous voulons répondre et pour lesquelles nous sommes en train de concevoir diverses approches », précise Benoît Chassaing.

L’équipe prévoit de nouvelles études cliniques et précliniques qui devraient permettre d’identifier des marqueurs moléculaires de sensibilité au CMC afin de mieux expliquer cette hétérogénéité. Des essais sur des groupes plus larges de volontaires atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont en cours pour identifier l’impact de l’additif chez ces patients.
[1] Le CMC est aussi désigné par E466 dans la liste des additifs notés sur les produits transformés.

DOCUMENT        inserm        LIEN

Covid-19 : Identification d’anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre

COMMUNIQUÉ | 15 JUIN 2022 - 16H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

COVID-19

Les différents variants du SARS-CoV-2 circulant actuellement sont certes responsables de moins de formes sévères dans la population générale vaccinée, mais les personnes immunodéprimées présentent un risque accru de développer des formes graves de la Covid-19. Les anticorps monoclonaux représentent actuellement la meilleure option thérapeutique pour traiter ces patients de manière préventive et curative. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont identifié chez des convalescents deux anticorps neutralisants puissants, actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2. Ces anticorps humains sont considérés comme des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies pour la prévention des formes graves et/ou le traitement de la Covid-19. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine, le 15 juin 2022.

Les anticorps et les lymphocytes B mémoires dirigés contre la protéine de spicule[1] du SARS-CoV-2, ou protéine S, contribuent à la protection et l’immunité à long terme contre les formes sévères de la COVID-19. Celles-ci peuvent également être prévenues par des immunothérapies à base d’anticorps neutralisants chez les sujets ne répondant pas à la vaccination, comme par exemple les immunodéprimés qui représentent environ 230 000 personnes en France. Les avantages thérapeutiques des anticorps dits « monoclonaux[2] » anti-SARS-CoV-2 ont déjà étés démontrés dans des essais cliniques pour traiter les malades atteints de Covid-19 et prévenir l’évolution vers des formes graves.
Dans cette étude réalisée par les scientifiques du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm) dirigé par le Dr Hugo Mouquet et en collaboration avec de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, l’immunité contre le SARS-CoV-2 chez des convalescents Covid-19 a été explorée par des analyses exhaustives des anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 et ceci, au niveau sérologique (anticorps circulants dans le sang), cellulaire (les lymphocytes B qui produisent les anticorps), et moléculaire (étude d’anticorps monoclonaux). En particulier, la caractérisation détaillée d’une centaine d’anticorps monoclonaux humains spécifiques de la protéine S du SARS-CoV-2, clonés à partir des cellules B mémoires isolées de sujets convalescents, a permis de révéler la diversité notamment de leurs fonctions antivirales, telles que la neutralisation ou l’élimination des cellules infectées.

« Parmi les anticorps neutralisants puissants identifiés, deux anticorps Cv2.1169 et Cv2.3194, sont à large spectre, c’est-à-dire actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. L’anticorps monoclonal Cv2.1169, testé dans des modèles animaux de l’infection SARS-CoV-2, s’est révélé posséder une activité prophylactique (prévention) et thérapeutique in vivo », commente Hugo Mouquet, responsable du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm).
L’anticorps Cv2.1169 ayant été isolé à partir d’un lymphocyte B issu de tissus muqueux, la présence de ce type d’anticorps dans les muqueuses d’individus convalescents pourrait donc participer à la protection contre l’infection par des variants du SARS-CoV-2.
« Ces anticorps monoclonaux humains neutralisants puissants et à large spectre représentent des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies chez l’homme ayant pour but la prévention et/ou le traitement du Covid-19 », ajoute Hugo Mouquet.

Structure des domaines variables de l’anticorps Cv2.1169 (Violet) en complexe avec le domaine de la protéine S impliqué dans la fixation au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD, receptor binding domain; jaune), obtenu par cristallographie des rayons X dans le laboratoire de Virologie Structurale (Institut Pasteur). © Hugo Mouquet, Institut Pasteur
Dans ce contexte, une demande internationale de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur pour protéger les anticorps neutralisants identifiés dans cette étude [“Human neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 and their use thereof” (PCT/EP2022/058777)]. Cette demande de brevet fait l’objet d’une licence exclusive et mondiale avec SpikImm, une société de biotechnologies créée par Truffle Capital et l’Institut Pasteur, qui développe ces anticorps, comme des anticorps faciles à administrer (voie intramusculaire) et à action prolongée pour la prévention de la Covid-19 (prophylaxie pré-exposition) chez les patients immunodéprimés souvent faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet. SpikImm prévoit d’initier des essais cliniques dès juillet 2022. Le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches (CAPNET) a récemment attribué le label de « Priorité nationale de recherche » pour cette étude de phase 1.
[1] Ou protéine Spike
[2] Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués par des cellules en culture pour traiter des maladies spécifiques.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Restaurer la conscience grâce à une stimulation profonde du cerveau : une piste pour la recherche sur le coma

PRESS RELEASE | 21 MAR 2022 - 8H47 | BY INSERM PRESS OFFICE

NEUROSCIENCES, COGNITIVES SCIENCES, NEUROLOGY AND PSYCHIATRY

Une équipe de de recherche associant des chercheurs en neurosciences et des cliniciens du CEA, de l’Hôpital Foch, de l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Inserm et du Collège de France apporte la preuve que la stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS) peut rétablir la conscience lorsque celle-ci est altérée. Ce résultat, fruit de plus de 5 ans de travail mené chez l’animal, ouvrirait la voie à des essais cliniques chez les patients qui ne recouvrent pas la conscience et a fait l’objet d’une publication dans la revue Science Advances.
La conscience est un processus dynamique et complexe qui coordonne l’activité de différentes régions du cerveau, particulièrement le tronc cérébral, le thalamus et le cortex.
Il existe deux niveaux hiérarchiques de conscience. Le premier est celui de l’éveil, ou vigilance, caractérisé par l’ouverture sur le monde. Il correspond à l’activation de structures très profondes du cerveau nichées dans le tronc cérébral. Le deuxième est « l’accès conscient », caractérisé par la perception consciente de telle ou telle information. À chaque fois que nous prenons conscience d’une information, par exemple une note de musique, ce contenu de conscience est codé par l’activation simultanée de groupes de neurones distribués dans différentes aires du cortex (l’« écorce » plissée, composée de six couches de neurones, qui tapisse les deux hémisphères). Un lien a été établi entre la perte de conscience et une forte perturbation des communications entre les différentes aires du cortex cérébral, et entre le cortex et le thalamus, une région du cerveau à mi-chemin entre le tronc cérébral et le cortex.
Les études d’imagerie cérébrale suggèrent que le rétablissement de ces communications entre cortex et thalamus pourrait être la clé de la récupération des troubles chroniques de la conscience. Plusieurs équipes à travers le monde ont eu l’idée de les rétablir par des stimulations électriques.
Si de premiers résultats avaient déjà montré qu’une telle stimulation pouvait permettre de rétablir le premier niveau de conscience (l’état d’éveil), aucune n’avait pu démontrer si une telle stimulation pouvait aussi rétablir le deuxième niveau de conscience, « l’accès conscient ».
Et si le centre du thalamus était la bonne cible à stimuler pour rétablir les deux niveaux hiérarchiques d’une conscience altérée ? C’est l’hypothèse testée par l’équipe de recherche française à l’origine de ce travail publié dans Science Advances et associant le CEA, l’Hôpital Foch, l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, l’Inserm et le Collège de France.

La stimulation électrique du thalamus permet de restaurer une conscience perdue

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont appliqué une anesthésie générale à un primate non-humain, et ce afin de supprimer les deux composantes de la conscience, à savoir l’éveil et l’accès conscient. Une électrode de stimulation cérébrale profonde, un dispositif équivalent à celui utilisé chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avait préalablement été implanté chez ces animaux. Résultat : pendant l’anesthésie générale, la stimulation électrique de la partie centrale du thalamus a permis de réveiller les primates anesthésiés.
La stimulation électrique a induit immédiatement l’observation clinique de l’ouverture des yeux, la reprise d’une respiration spontanée, et des mouvements des membres. L’arrêt de la stimulation par la coupure du courant électrique a fait immédiatement replonger le primate dans un état de sédation profonde, celui de l’anesthésie générale. Cette expérience a ainsi pu démontrer dans un premier temps que la stimulation cérébrale profonde peut restaurer le premier niveau de la conscience.
Grâce à la technologie de l’imagerie cérébrale par IRM fonctionnelle et également d’un examen par électroencéphalographie, les chercheurs sont parvenus pour la première fois à mesurer finement, durant la stimulation du thalamus, les deux niveaux de la conscience (éveil et accès conscient). Ils ont observé de près les activations cérébrales de l’animal, pendant l’anesthésie et pendant les périodes de « réveil » induit par la stimulation. De plus, un casque permettait de faire écouter au primate une série de sons différents réalisant une composition complexe. Alors qu’il avait perdu sa capacité à intégrer la complexité de la composition sonore sous l’effet de l’anesthésie profonde, le cerveau a retrouvé cette capacité dès la mise en route de la stimulation cérébrale. Une analyse algorithmique appliquée au signal IRM fonctionnelle de repos (en dehors des périodes d’application des compositions sonores) a pu démontrer que la stimulation cérébrale ramenait au cerveau une richesse d’activité perdue sous anesthésie générale. Ainsi, la stimulation cérébrale du thalamus a pu restaurer les deux dimensions fondamentales et hiérarchiques de la conscience. Ce travail scientifique apporte une pièce maîtresse pour envisager de futurs essais cliniques chez les patients souffrant de troubles chroniques de la conscience.
Après un traumatisme crânien grave ou un accident vasculaire cérébral sévère, il arrive que des patients ne recouvrent jamais un état de conscience normal. Du coma initial soigné en réanimation, le patient passe à un état chronique de conscience altérée pour lequel il n’existe aucun traitement validé. L’espoir pourrait venir des neurosciences qui, depuis une vingtaine d’années, ont considérablement fait progresser la compréhension du phénomène neurobiologique de la conscience.
 
Ce travail a bénéficié du soutien de la Fondation Bettencourt Schueller, de la Fondation pour la Recherche Médicale, de la Fondation de France, du Human Brain Project et du Collège de France.

 DOCUMENT        inserm        LIEN

Cardiologie : comment le cœur s'est adapté aux milieux pauvres en oxygène

Par Sciences et Avenir avec AFP le 05.08.2015 à 11h38, mis à jour le 05.08.2015 à 11h38


La mise en évidence d'un gène ayant permis l'adaptation du cœur aux hautes altitudes dans des populations éthiopiennes pourrait constituer une nouvelle piste contre l'insuffisance cardiaque.

Le muscle cardiaque de certaines populations a su s'adapter à des milieux très pauvres en oxygène.


CARDIOLOGIE. Des chercheurs ont identifié un mécanisme biologique permettant au cœur, et à l'organisme d'une manière générale, de mieux s'adapter à la raréfaction de l'oxygène dans l'atmosphère, selon une étude publiée lundi 3 août 2015. "C'est la première fois qu'on découvre un gène responsable de l'adaptation à la haute altitude essentiel pour protéger les fonctions cardiaques même au niveau de la mer", a souligné Gabriel Haddad, professeur de pédiatrie à l'hôpital des enfants Rady à San Diego. Une découverte qui pourrait permettre la mise au point de médicaments contre l'insuffisance cardiaque, selon les chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Californie, dont l'étude paraît dans les Comptes-Rendus de l'Académie américaine des sciences (PNAS).

Une hypothèse enfin validée
Les scientifiques ont étudié le génome de populations des hauts plateaux éthiopiens (1.000 à 3.000 mètres d'altitude). Comme celles des Andes et de l'Himalaya, elles ont subi au cours des millénaires d'importants changements physiologiques et génétiques affectant leurs systèmes respiratoires et sanguins, contrairement à la population vivant à basse altitude. En février 2014, dans une étude parue dans Genome Biology, le séquençage du génome des Ethiopiens avait révélé des variations du gène EDNRB apparemment liées aux fonctions cardiaques et susceptibles d'expliquer leur capacité d'adaptation. C'est cette hypothèse que les chercheurs californiens ont désormais démontré. Ces derniers ont en effet travaillé sur des souris génétiquement modifiées afin de reproduire cette variante de l'EDNRB, qui entraîne une réduction de la production de la protéine endothéline. Résultat ? Ces rongeurs ont beaucoup mieux résisté à une hypoxie modérée ou forte, présentant de meilleures performances cardiaques et une plus grande oxygénation des organes vitaux que les souris normales.

Résistance à des conditions d'hypoxie extrême
Conclusion des auteurs : l'abaissement du niveau d'endothéline, un puissant vasoconstricteur, résultant de cette variante génétique aide à préserver les fonctions cardiaques dans une hypoxie modérée à sévère. Et ceci à haute altitude, comme au niveau de la mer. Ainsi, même dans des conditions d'hypoxie extrême avec seulement 5% d'oxygène - moins qu'au sommet du Mont Everest - les souris dotées du gène mutant et produisant donc moins d'endothéline, avaient des fonctions cardiaques et respiratoires nettement meilleures que les autres rongeurs. Elles ont pu maintenir une tension artérielle et un rythme cardiaque dans la normale, et ont été davantage capables de maintenir le flux d'oxygène dans leurs organes vitaux. Mais à ce niveau de raréfaction d'oxygène, la capacité respiratoire des souris normales a baissé de 40 à 50%, et elles n'ont pu maintenir leur tension artérielle. Aucune n'a survécu.

"Abaisser le niveau d'endothéline fait des miracles chez des souris placées dans un environnement faible en oxygène ce qui suggère que le gène EDNRB joue un rôle clé dans l'adaptation des humains à la haute altitude", a relevé M. Haddad. Selon lui, ce mécanisme biologique paraît contribuer à la dilatation des vaisseaux sanguins et à la prolifération des cellules sanguines.

  DOCUMENT   sciences et avenir.fr    LIEN