Une avancée majeure dans la compréhension de la prédisposition du nouveau-né aux méningites à streptocoque du groupe B

COMMUNIQUÉ | 23 FÉVR. 2021 - 11H29 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Chaque année à travers le monde, des milliers de nourrissons sont affectés par les méningites à streptocoques du groupe B. Souvent mortelle, la maladie peut aussi entraîner de lourdes séquelles chez les bébés qui survivent. Les adultes sont néanmoins épargnés par ce type de méningite. Des chercheurs de l’Inserm, du Collège de France, du CNRS, de l’Institut Pasteur, de l’Université de Paris et de l’AP-HP apportent désormais des éléments de réponse expliquant la prédisposition du nouveau-né à faire des méningites à Streptocoque du groupe B. Ils ont identifié et démontré que les récepteurs d’une protéine bactérienne permettant le franchissement de la barrière hémato-encéphalique[1] étaient surexprimés chez le nouveau-né et absents chez l’adulte. Les résultats de leurs travaux sont publiés dans la revue « Journal of Clinical Investigation ».

Les streptocoques du groupe B sont présents dans le microbiote vaginal de 20 à 30 % des femmes. Pour éviter l’infection du nouveau-né au moment de la naissance, qui pourrait entrainer une septicémie et dans les cas les plus graves, une méningite, de nombreux pays développés, dont la France, ont mis en place un dépistage vaginal quelques semaines avant l’accouchement. Les femmes porteuses de streptocoques du groupe B reçoivent dans ce cas des antibiotiques au moment de l’accouchement.
Cette stratégie a permis de réduire fortement l’incidence des infections à streptocoques du groupe B survenant durant la première semaine de vie mais n’a eu aucun effet sur celles survenant entre 1 semaine et 3 mois de vie.  
Par ailleurs, dans de nombreux pays du monde, aucun dépistage prénatal n’est proposé, et de nombreux bébés décèdent après la naissance d’une méningite à streptocoque du groupe B. Il s’agit donc d’un problème majeur de santé publique.
 
Prédisposition des nourrissons
Pour mieux comprendre la maladie et améliorer la prise en charge des mères et des enfants, la chercheuse Inserm Julie Guignot et son groupe de recherche à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris)[2] ont cherché à comprendre ce qui prédispose les nourrissons à cette maladie, alors que les enfants et les adultes ne sont qu’exceptionnellement concernés par ce type de méningite.
Dans de précédents travaux, les scientifiques avaient montré qu’un variant de streptocoque du groupe B était responsable de plus de 80 % des cas de méningites chez le nouveau-né. Ce variant exprime à sa surface des protéines spécifiques qui jouent un rôle essentiel dans le franchissement de la barrière hémato-encéphalique qui sépare le sang du cerveau.
Par des approches complémentaires, les chercheurs ont démontré qu’une des protéines exclusivement exprimées par ce variant reconnaissait de manière spécifique deux récepteurs présents dans les vaisseaux sanguins cérébraux qui constituent l’élément principal de la barrière hémato-encéphalique. Grâce à des prélèvements humains, ils ont démontré que ces récepteurs sont surexprimés chez les nouveau-nés. Ces récepteurs cérébraux ne sont en revanche pas présents chez l’adulte, ce qui explique que le streptocoque du groupe B n’est que très rarement responsable de méningites au-delà de la première année de vie, les bactéries ne pouvant atteindre le cerveau.

Grâce à des modèles animaux de méningite, les chercheurs ont confirmé leurs résultats, montrant que l’expression de ces récepteurs durant la période post-natale contribuait à la susceptibilité du nouveau-né à la méningite due au variant de streptocoque du groupe B.

Pour les chercheurs, ces résultats ouvrent des pistes thérapeutiques intéressantes. « L’idée serait de développer des traitements qui ciblent ces récepteurs au niveau de la barrière hémato-encéphalique. A plus long terme, nous aimerions étudier les facteurs de susceptibilité individuels conduisant au développement de ces infections. Ceci permettrait de réaliser un suivi personnalisé des nourrissons à risque nés de mère colonisée par ce variant », explique Julie Guignot.
 
[1] Barrière physiologique entre le sang et le cerveau qui protège ce dernier des substances toxiques et des micro-organismes pathogènes
[2] Le laboratoire Biologie moléculaire structurale et processus infectieux (CNRS/Institut Pasteur), le Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Collège de France/INSERM), l’Institut pour l’avancée des biosciences (CNRS/INSERM/UGA), entre autres, ont également participé à ces travaux.

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Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé

jeudi 1 janvier 2015

Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.

Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.

L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’un apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.


Figure : Les glucocorticoïdes activent un récepteur (GR), facteur de transcription de gènes anti-inflammatoires en l’envoyant dans le noyau cellulaire. Le facteur neurotrophique issu du cerveau, ou Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), active la voie des MAP Kinases. Ceci conduit à la phosphorylation du GR, qui lorsqu’elle est associée à la désactivation de la phosphatase PP5, édite un code de phosphorylation. Ce code unique, exploité par des protéines associées inconnues (?), permet l’expression de nouveaux gènes régulateurs des synapses (par exemple NR4A1). Alternativement, la signalisation nucléaire par le BDNF produit des réarrangements épigénétiques capables d’amorcer la transcription de nouveaux gènes synaptiques (ARC ou DUSP1).
© Freddy Jeanneteau

Références :
*         Neurotrophic-priming of glucocorticoid receptor signaling is essential for neuronal plasticity to stress and antidepressant treatment. 
Margarita Arango-Lievano, W. Marcus Lambert, Kevin G. Bath, Michael J. Garabedian, Moses V. Chao, and Freddy Jeanneteau
PNAS (2015). published ahead of print November 16, 2015, doi:10.1073/pnas.1509045112
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Contacts :
*         Freddy Jeanneteau
Institut de Génétique Fonctionnelle
CNRS UMR 5203, Inserm U 661, Université de Montpellier
141, Rue de la Cardonille 
34094 MONTPELLIER CEDEX 5 Tél : 04.34 35 93 09

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Troubles du sommeil et diabète de type 2 : quels sont les liens ?

PUBLIÉ LE : 02/10/2018
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
Alors qu’elle a déjà identifié des variants du récepteur à la mélatonine – l’hormone du sommeil – associés à un risque accru de diabète de type 2, une équipe Inserm vient de publier, en collaboration avec plusieurs équipes internationales, des informations sur les mécanismes en jeu. Repérant au passage des cibles pour des médicaments plus spécifiques...

Le dérèglement de l’horloge biologique et les troubles du sommeil favorisent l’apparition du diabète de type 2 (DT2). C’est une association bien connue, préoccupante entre autres pour les travailleurs postés. Il a été suggéré que la mélatonine, hormone produite durant la nuit et impliquée dans la régulation des cycles de sommeil, pourrait jouer un rôle dans l’apparition de cette forme de diabète. Or, au-delà des facteurs environnementaux comme le régime alimentaire, le DT2 a une indéniable composante génétique. D’où l’idée de rechercher les variations des gènes codant les récepteurs cellulaires à la mélatonine afin de détecter celles qui, éventuellement, seraient liées à un risque accru de développer un DT2. Plusieurs équipes ont relevé de telles associations, mais il a fallu attendre 2012 pour que les équipes de Ralf Jockers à l’Institut Cochin* et de Philippe Froguel à l’Institut Pasteur de Lille, établissent clairement un lien statistique et fonctionnel entre le risque de diabète non insulino-dépendant et certains variants rares du gène codant pour un des deux récepteurs à la mélatonine, le récepteur MT2.

Comprendre les mécanismes
Encore fallait-il découvrir les mécanismes en jeu. La liaison de la mélatonine à MT2 déclenche dans la cellule une cascade d’évènements moléculaires « signalant » cette fixation, et induisant une réponse. Ou plus précisément trois cascades, car les récepteurs de cette classe peuvent activer trois voies de signalisation. Certains variants génétiques de MT2 induisent-ils des réponses différentes ? Et quelles sont les particularités fonctionnelles éventuellement liées à un risque accru de DT2 ? Pour le savoir, l’équipe de Cochin a caractérisé la réponse fonctionnelle de pas moins de 40 variants génétiques du récepteur, en présence ou en absence de mélatonine. Un énorme travail, qui a exigé de collaborer avec des équipes canadienne (Montréal), américaine (Houston), française (Lille) et britanniques (Cambridge et Londres). « Il fallait mettre en œuvre des compétences en génétique, en analyse cellulaire, en bioinformatique, ... donc aller bien au-delà de ce que peut réaliser mon seul laboratoire » explique Ralf Jockers.
Le récepteur MT2 peut, entre autres fonctions, recruter des protéines G, qui participent au transfert d’information intracellulaire, et des ß‑arrestines, qui régulent l’activité des précédentes. Or l’analyse a montré que les variant génétiques de MT2 les plus fortement liés à un risque de DT2 présentent deux types de pertes fonctionnelles. D’une part, certains activent faiblement deux classes de protéines G – en l’occurrence Gαi1 et Gαz – lors de la fixation de mélatonine. D’autre part, de manière plus surprenante, certains se distinguent par un faible recrutement de la β‑arrestine2 en l’absence de mélatonine, donc durant la journée. Autrement dit, le fonctionnement spontané du récepteur, en l’absence de son ligand, pourrait également jouer un rôle dans le risque de DT2.

Vers des médicaments plus spécifiques
Ralf Jockers imagine dès lors une stratégie de développement de nouveaux médicaments. « Les médicaments actuels activent ou inactivent toutes les fonctions du récepteur, sans distinction. Or nous avons montré que seules certaines sont liées à un risque de DT2 : il nous faut donc trouver des molécules qui activent ou bloquent spécifiquement ces voies, par exemple qui renforcent le recrutement des protéines G défaillantes » explique-t-il. Une vision lointaine ? Pas tant que cela, répond-il, arguant que la démarche a déjà été utilisée avec succès pour d’autres récepteurs.
Par ailleurs, l’activation de MT2 peut avoir des effets bénéfiques sur la maladie d’Alzheimer. L’équipe de Ralf Jockers recherche actuellement d’éventuelles liaisons statistiques entre les variants de MT2 et cette pathologie. Quitte, en cas de résultat positif, à appliquer la même stratégie de caractérisation fonctionnelle que pour le diabète de type 2.

Notes
* Unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, équipe Pharmacologie fonctionnelle et physiopathologie des récepteurs membranaires, Institut Cochin, Paris
Source : Karamitri et coll. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling. Science Signaling du 28 août 2018, 11(545). pii : eaan6622. doi : 10.1126/scisignal.aan6622.

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Les effets de la réduction du mouvement sur les cellules souches du cerveau

Par Camilla de Fazio le 29.05.2018 à 20h00

Limiter le mouvement des souris a un impact sur la neurogènes, la production des cellules neuronales dans le cerveau. C'est la découverte d'une équipe italienne qui met en lumière le lien entre l'activité physique et le métabolisme et la prolifération des cellules souche neurales


ANNA ENGLER / WIKIMEDIA COMMONS

L'inactivité physique est nuisible pour le cerveau. C'est ce que montre une étude conduite par l'équipe du Dr. Bottai, à Milan, et dont les résultats sont publiés dans la revue frontiers in Neuroscience. Cette étude a a été conduite sur des souris, dont les chercheurs ont surveillé le bon déroulement de la neurogénèse. C'est à dire la capacité du cerveau à produire de nouveaux neurones à partir de cellules immatures, les cellules souches neurales (CSN). Un phénomène connu depuis la fin des années 90, grâce aux études menées par Fred Gage et Peter Eriksson. Chez l'homme les CSN ne se trouvent que dans deux régions du cerveau : l'hippocampe et la zone sous-ventriculaire. Plusieurs études ont montré que l'activité physique augmente la neurogenèse et chez la souris induit une amélioration de l'apprentissage. À l'inverse, l'équipe du Dr Bottai s'est penchée sur les effet de l'inactivité physique prolongée sur ces cellules souches neurales.
 
Pour mener l'étude, les chercheurs ont suspendu les pattes postérieures des souris, en attachant leur queue à une corde. Les animaux ont été laissés libres de se déplacer dans la cage en utilisant seulement les pattes antérieures pendant 14 jours, une période comparable à des mois d'inactivité pour les humains. Les pattes postérieures n'étaient pas immobiles, mais suspendues, donc "elles ne bougeaient pas contre la gravité", a expliqué Daniele Bottai, directeur de l'étude, dans une interview à Sciences et Avenir. Une fois ce délai passé, l'équipe a ensuite analysé les cellules souches neurales des animaux. Résultat : dans le cerveau des animaux suspendus, et fournissant donc moins d'efforts pour se déplacer, la prolifération et la différenciation en neurones matures des cellules souches neurales était bien moindre.

Des travaux préliminaires
Leur étude montre également des changements dans le métabolisme - en termes de production d'énergie - ainsi que dans l'expression des gènes. En particulier, les chercheurs ont observé que les gènes impliqués dans la division cellulaire et le métabolisme étaient exprimés -c'est à dire traduits en protéines - de manière anormale. Un, Cdk5 était moins exprimé, un'autre, Cdk6, plus exprimé que chez les souris non suspendues.

Partant de ces résultats, il est possible supposer, selon Daniele Bottai, que l'activité physique implique en quelque sorte une stimulation des cellules souches neurales, avec une altération de l'expression génétique, en particulier des gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme. Ce travail préliminaire chez la souris ouvre des pistes de recherche chez l'humain des plus intéressantes. Par exemple en ce qui concerne les astronautes qui pâtissent d'atrophie musculaire lors de long séjours en impesanteur ou pour les patients atteints de maladies chroniques qui limitent les mouvements. Reste toutefois de nombreuses zones d'ombre à éclaircir. Par exemple, quelle est la nature du messager qui assure la  communication entre les muscles et les cellules souches neurales. ou encore comment l'expression génétique peut influencer le métabolisme cellulaire.

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