Un nanomédicament au rôle neuroprotecteur

Un nanomédicament au rôle neuroprotecteur vient d’être identifié par l’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien (Université Paris-Sud/CNRS), en collaboration avec une équipe de l’Université Hacettepe (Ankara, Turquie). Ce nanomédicament a été réalisé à partir du couplage de l’adénosine (molécule neurocompétente) au squalène (lipide naturel et biocompatible) permettant par assemblage supramoléculaire l’obtention de nanoparticules. Le rôle neuroprotecteur de ce nanomédicament a été démontré dans un modèle d’ischémie cérébrale1 chez la souris et de traumatisme de la moelle épinière chez le rat. Ces travaux viennent d’être mis en ligne sur le site de la revue Nature Nanotechnology .

Les maladies du système nerveux central représentent un enjeu médical majeur. En particulier, avec une victime toutes les quatre minutes, les accidents vasculaires cérébraux représentent la 4e cause de décès dans les pays développés tandis que d’importantes séquelles peuvent perdurer chez les patients qui ont survécu. Si cette pathologie touche les sujets plutôt âgés, le traumatisme de la moelle épinière est, quant à lui, à l'origine de troubles moteurs et sensitifs parfois irréversibles et qui surviennent à la suite d’un accident chez des sujets souvent plus jeunes.

La délivrance de médicaments efficaces pour le traitement des maladies du système nerveux central constitue un défi important en raison de la métabolisation et l’élimination rapides dans le plasma de nombreuses molécules thérapeutiques. Celles-ci diffusent généralement mal à travers les barrières hématoencéphalique et hématospinale qui isolent, respectivement, le cerveau et la moëlle épinière de la circulation générale. Une autre difficulté résulte de la complexité des pathologies du système nerveux central qui mettent en jeu de nombreux mécanismes et interactions entre le tissu cérébral et l’unité neurovasculaire.

Cette problématique est illustrée par l’adénosine, un nucléoside endogène, qui peut théoriquement induire une activité pharmacologique dans de nombreuses maladies neurologiques, en raison de sa capacité à agir sur plusieurs récepteurs centraux et périphériques. Cette molécule n’a toutefois jamais été utilisée dans le traitement de pathologies cérébrales, en raison de son temps de demi-vie plasmatique très court après administration (moins d’une minute), de ses effets secondaires potentiels et de son inaptitude à diffuser à travers la barrière hématoencéphalique. En couplant le squalène2 (lipide naturel et biocompatible utilisé comme vecteur) à l’adénosine (molécule neurocompétente) et en formulant le bioconjugué sous forme de nanoparticules de 120 nm, l’équipe de Patrick Couvreur a montré que ce nanomédicament était capable de
1 Arrêt de l’apport de sang au niveau d’une artère du cerveau qui est responsable de lésions cérébrales irréversibles en cas d'interruption prolongée.
2 Mises au point par Patrick Couvreur et son équipe en 2006, les nanoparticules de squalène ont déjà une large palette d’applications médicales, notamment contre les cancers et les maladies infectieuses.

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protéger l’adénosine de la métabolisation rapide. Il induit également un effet neuroprotecteur spectaculaire dans des modèles pré-cliniques d’ischémie cérébrale et de traumatisme de la moëlle. De plus, les chercheurs n’ont pas observé d’effets secondaires au niveau du cycle du sommeil et de la prise alimentaire ni de toxicité générale (hématologique, cardiovasculaire ou hépatique).
Grâce à la synthèse de nanoparticules d’adénosine squalène possédant un double marquage radioactif, il a été possible de suivre leur biodistribution chez l’animal après administration intraveineuse. Les chercheurs de l’Institut Galien ont ainsi démontré que les nanoparticules d’adénosine-squalène jouent un rôle de réservoir d’adénosine dans le compartiment sanguin, ce qui facilite l’interaction avec les récepteurs au niveau des cellules endothéliales cérébrales, conduisant à une protection cérébrovasculaire.
La délivrance de l’adénosine sous forme de nanoparticules squalénées a permis de mettre en évidence un effet neuroprotecteur dans l’ischémie cérébrale et le traumatisme de le moëlle. Cette découverte ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles dans le domaine des neurosciences; elles devront toutefois être confirmées sur d’autres modèles animaux avant d’être appliqués en médecine humaine.

Référence : Gaudin A, Yemisci M, Eroglu H, Lepêtre-Mouelhi S, Turkoglu OF, Dönmez-Demir B, Caban S, Sargon MF, Garcia-Argote S, Pieters G, Loreau O, Rousseau B,Tagit O, Hildebrandt N, Le Dantec Y, Mougin J, Valetti S, Chacun H, Nicolas V, Desmaële D, Andrieux K, Capan Y, Dalkara T, Couvreur P “Squalenoyl Adenosine Nanoparticles provide Neuroprotection after Stroke and Spinal Cord Injury” Nature Nanotechnology, doi: 10.1038/NNANO.2014.274 (2014).

Patrick Couvreur est lauréat de la médaille de l’innovation 2012 du CNRS pour ses recherches qui l’ont conduit à concevoir de nouveaux systèmes d’administration et de vectorisation des médicaments.

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Résistance aux antibiotiques : une nouvelle cible dans la paroi bactérienne

23 octobre 2017    RÉSULTATS SCIENTIFIQUES

Les antibiotiques telle que la pénicilline, sont utilisés comme traitement anti-infectieux depuis presque un siècle. Cependant, les phénomènes de résistance développés par plusieurs pathogènes soulignent l’importance d’une recherche visant à identifier de nouvelles cibles potentielles. L’équipe d’Andréa Dessen à l’Institut de biologie structurale, en collaboration avec les équipes d’Ivo Gomperts-Boneca à l’Institut Pasteur et le Brazilian Biosciences National Laboratory, a caractérisé un complexe entre PBP2 et MreC, deux protéines essentielles pour l’élongation de la paroi bactérienne. Ces résultats, publiés le 3 octobre 2017 dans la revue Nature Communications, ouvrent la voie au développement de nouveaux antibiotiques ciblant la région d’interaction entre les deux protéines. 

Depuis leur introduction sur le marché international dans les années 40, les antibiotiques de type beta-lactamine, comme les pénicillines et céphalosporines, sont le traitement de choix pour des infections qui vont de la pneumonie jusqu’à la peste. Les beta-lactamines perturbent la machinerie de formation de la paroi cellulaire en bloquant l’activité des Penicillin-Binding Proteins (PBPs), protéines qui catalysent les dernières étapes de la synthèse d’un de ses composants essentiels. Ce composant, intitulé ‘peptidoglycane’, forme une structure qui ressemble à un « filet de pêcheur » qui entoure toute la bactérie. Ce « filet » est essentiel non seulement pour sa stabilité mais aussi pour le bon déroulement des différentes étapes du cycle cellulaire, comme la division et l’élongation de la paroi du microorganisme. Ceci explique pourquoi plusieurs PBPs sont indispensables pour la survie bactérienne.
 
Outre leur fonction enzymatique, les PBPs sont engagées dans des interactions essentielles avec d’autres protéines qui participent à la formation de la paroi. L’une d’entre elles, MreC, est  considérée comme une plateforme permettant la stabilisation d’autres protéines qui participent au même processus. Un complexe entre une PBP et MreC représenterait donc le « cœur » de l’elongasome, structure clé pour la survie bactérienne qui pourrait être ciblée pour le développement de nouveaux agents antibactériens. Cependant, ces complexes ont toujours été considérés comme instables et fragiles, et leur étude structurale, très difficile.
 
Les chercheurs ont caractérisé, pour la première fois, le complexe PBP2:MreC du pathogène humain Helicobacter pylori. Cette structure cristalline, obtenue a une résolution atomique grâce à la collecte de données au synchrotron ESRF à Grenoble, a révélé que pour que les deux protéines interagissent, l’une d’elle (PBP2) doit s’ouvrir, pour permettre la formation d’une structure qui ressemble à une fermeture éclair avec sa partenaire MreC. Cette structure doit rester fermée pour que les deux partenaires puissent rester associés. Toute atteinte à l’ouverture de cette structure, par exemple par l’introduction de mutations, empêche non seulement la reconnaissance entre PBP2 et MreC mais aussi la bonne formation de la paroi lors de l’élongation des cellules filles, générant ainsi des cellules de diamètre aberrant qui éventuellement meurent. La superficie d'interaction entre les deux protéines pourrait être une cible potentielle pour le développement d'inhibiteurs totalement novateurs.

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Maladies de la rétine : la transferrine préserve la vision

| 09 JANV. 2019 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des chercheurs de l’Inserm et du service ophtalmologie enfants et adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont montré qu’une accumulation toxique du fer survient dans plusieurs modèles de maladies rétiniennes et que la transferrine, protéine naturelle fixant le fer, contrebalance cet effet. Cette étude représente une nouvelle étape vers l’utilisation de la transferrine comme traitement complémentaire à la chirurgie afin de préserver la vision notamment chez des patients atteints de décollement de la rétine. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Advances.

Les maladies de la rétine sont une cause majeure de malvoyance et de cécité. Dans le cas d’un décollement de la rétine, la mort des photorécepteurs et la perte de vision permanente sont causées par la séparation de la rétine de sa couche externe pigmentée entre lesquelles s’immisce du liquide dit sous-rétinien (SRF). L’incidence de cette pathologie chez l’adulte varie entre 10 et 55 pour 100 000 individus/an et est plus importante chez les personnes atteintes de myopie. Malgré les importants progrès réalisés dans les techniques chirurgicales, le « recollement » de la rétine ne permet pas une récupération visuelle totale et impacte fortement la qualité de vie. L’amélioration de la vision après une chirurgie du décollement de la rétine est donc un défi thérapeutique.
Le fer est un composant biologique important pour catalyser les réactions enzymatiques. Mais lorsqu’il est mal utilisé par l’organisme, il génère de mauvaises réactions et crée des composants cellulaires nocifs. C’est ainsi que la mort des cellules rétiniennes médiée par le fer est soupçonnée de se produire sous diverses formes de dégénérescence de la rétine. Cependant aucune corrélation entre le fer et la fonction visuelle n’avait été montrée jusqu’à présent.

Dans cette nouvelle étude, des chercheurs de l’Inserm ont évalué la présence de fer dans l’œil comme marqueur prédictif du décollement de la rétine et comme cible thérapeutique de la maladie. Pour cela, ils ont mesuré la présence de fer dans la partie vitrée de l’œil et dans le liquide sous-rétinien des patients. Ils ont alors montré que l’augmentation de la saturation en fer est corrélée à une mauvaise récupération visuelle. In vitro et in vivo, le fer induit une nécrose immédiate et une mort cellulaire (apoptose) retardée des neurones.
Des études précédentes ont montré, sans pouvoir l’expliquer, que dans divers modèles animaux le traitement par la transferrine exerçait des effets protecteurs sur les neurones de la rétine. Dans ce travail, les chercheurs démontrent que la transferrine, en identifiant les voies moléculaires impliquées, diminue à la fois l’apoptose et la nécrose induites par le décollement de la rétine.

La transferrine, traitement d’appoint à la chirurgie
Pour aller plus loin, les chercheurs ont donc testé l’hypothèse d’une supplémentation en transferrine comme traitement d’appoint à la chirurgie pour améliorer la qualité visuelle des patients.
A la fois sur des cellules de rétine humaine en culture et in vivo sur des modèles animaux, l’injection oculaire locale de transferrine semble préserver la rétine. De plus, même si elle est administrée tardivement alors que la maladie est déjà déclarée, la transferrine peut prévenir d’autres altérations rétiniennes ainsi que la mort cellulaire.
Emilie Picard, chercheuse Inserm en charge de l’étude précise que : « ces résultats sont très prometteurs, toutes les maladies dégénératives de la rétine sont associées à une accumulation de fer. Cela implique que la transferrine pourrait constituer un nouveau traitement pour ces maladies qui sont fréquemment cumulées et invalidantes. »
D’ores et déjà, la société Eyevensys, start-up issue du centre de recherche des Cordeliers, projette d’utiliser une technologie en phase clinique pour d’autres essais de thérapie génique, ceci afin de produire de la transferrine de façon contrôlée pour les maladies rétiniennes dégénératives.

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Des mécanismes épigénétiques spécifiques aux femmes pourraient contribuer à la progression tumorale

COMMUNIQUÉ | 25 MAI 2022 - 9H35 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Des travaux décrivent le rôle épigénétique[1] d’un ARN non-codant dans le développement de tumeurs agressives, notamment dans le cancer du sein. L’étude, menée en collaboration entre l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS, l’Institut Paoli Calmettes, Aix-Marseille Université[2], vient d’être publiée dans la revue Cell. Ces résultats pourraient expliquer plus largement des biais de genre dans la prédisposition à certaines pathologies.

Tous les mammifères disposent de deux chromosomes sexuels. Les mammifères femelles possèdent deux chromosomes X, contrairement aux mâles qui ont un chromosome X et un Y. On connaissait déjà le rôle d’un ARN non-codant spécifique, appelé XIST, pour initier l’inactivation d’un des deux chromosomes X de la femelle. Le but de cette inactivation :  bloquer la double expression des gènes situés sur ce chromosome car celle-ci affecte la viabilité des cellules. Dans cette nouvelle étude, les scientifiques démontrent que XIST joue non seulement un rôle pour déclencher cette inactivation du chromosome X mais aussi pour la maintenir tout au long de la vie des cellules.
Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs et chercheuses ont étudié in vivo les effets de la suppression de XIST. Plusieurs techniques ont été utilisées pour cela. « Soit on a utilisé des outils génétiques pour bloquer l’expression de XIST, soit on a utilisé des techniques de CRISPR[3] pour interférer avec l’expression et on a rendu le gène de XIST silencieux », explique Raphaël Margueron, chercheur à l’Inserm et chef de l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » à l’Institut Curie dans l’unité « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie/CNRS/Inserm/Sorbonne Université).
La perte de XIST dans les lignées cellulaires étudiées[4] a un effet important sur l’homéostasie[5] du tissu mammaire et impacte le développement tumoral. Raphaël Margueron précise que « quand on étudie des tumeurs et qu’on regarde après coup quelles étaient les propriétés de ces tumeurs, on voit qu’il y a une tendance à ce que XIST soit absent des tumeurs du sein les plus agressives. Ainsi qu’une réactivation d’un certain nombre de gènes du X inactif ».
Des gènes réactivés et la transcription s’emballe
Parmi les gènes réactivés par la perte de XIST, les chercheurs ont mis en évidence le gène codant pour MED14, une sous-unité essentielle au sein du complexe protéique Médiator. Celui-ci joue un rôle dans le contrôle de l’expression des gènes.
 

En conséquence, une augmentation de l’expression de MED14 va impacter l’activité de Médiator et contribuer à la perturbation de la différenciation des cellules souches mammaires[6]. Il s’agit potentiellement du résultat d’une augmentation de l’activation des enhancers (voir FOCUS ci-dessous).
En conclusion, la perte de XIST entraîne la réactivation de certains gènes (sur le chromosome X inactif) impliqués dans la différentiation des cellules et impacte le développement de cellules tumorales agressives. Ce mécanisme épigénétique étant spécifique à la présence de deux chromosomes X, ces résultats vont jouer un rôle majeur dans l’étude des prédispositions aux pathologies liées au genre de l’individu.
« Cette étude suggère que l’expression de XIST ainsi que de certains gènes liés au chromosome X pourraient être utilisés comme marqueurs de réponse à de nouvelles stratégies thérapeutiques », développe Christophe Ginestier, chef de l’équipe Inserm « Cellules Souches Epithéliales et Cancer » au Centre de recherche en cancérologie de Marseille.
 

Focus : Initiation de la transcription
« L’expression des gènes est contrôlée par les promoteurs mais aussi par des morceaux d’ADN, qui peuvent être assez distants du gène et du promoteur, qu’on appelle les enhancers. Il y a une communication entre les enhancers et les promoteurs. Le complexe Médiator intervient dans cette communication et permet aux enhancers de réguler finement l’expression des gènes. », explique Raphaël Margueron.



 
[1]  L’épigénétique est une discipline qui étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité.
[2] Les travaux ont été menés dans l’unité de recherche « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie, CNRS, Inserm, Sorbonne Université) par l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » de Raphaël Margueron ; au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM / Inserm, CNRS, Aix-Marseille Université, Centre de Lutte Contre le Cancer de la région PACA-Institut Paoli-Calmettes) par l’équipe d’Emmanuelle Charaffe-Jauffret et de Christophe Ginestier et avec l’EMBL à Heidelberg (Edith Heard).
[3] La technique CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) consiste à interrompre ou suspendre l’expression d’un gène en le ciblant de manière précise.
[4] Le tissu mammaire contient des canaux composés de cellules basales et luminales. Les lignées cellulaires choisies permettent de reproduire cette hétérogénéité du tissu.
[5] Maintien de l’équilibre entre le milieu intérieur et extérieur.
[6] La différenciation est la capacité d’une cellule à acquérir une fonction propre. Une cellule souche peut devenir n’importe quelle cellule (musculaire, excrétrice, osseuse, etc.) mais c’est sa localisation (donc son environnement et les facteurs de transcription qu’on y trouve) qui va déterminer son devenir.

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