Sommeil : le gène qui permet de dormir 2 heures de moins

Par Camille Gaubert le 29.08.2019 à 09h00

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Dormir seulement 6 heures par nuit et avoir quand même un sommeil réparateur, c'est possible... Pour les rares détenteurs d'une mutation génétique identifiée par des chercheurs américains.

EUGENIO MARONGIU / CULTURA CREATIVE / AFP
Un chien qui aboie, un partenaire qui ronfle, un camion poubelle officiant dans la rue… Les facteurs de raccourcissement du sommeil sont nombreux dans nos quotidiens. Mais pour certaines personnes, un sommeil de 4 à 6 heures est naturellement suffisant. Chez certains d'entre eux, des chercheurs de l'Université de Berkeley (Etats-Unis) ont identifié une cause transmissible au sein des familles : un gène, dont une mutation rare agit sur les neurones responsables de l'éveil. Ces travaux sont publiés dans la revue Neuron.

Une famille qui ne dort que 6 heures par nuit

"C’est incroyable que nous en sachions si peu sur le sommeil, alors que nous y passons un tiers de notre vie", s'exclame dans un communiqué Louis Ptáček, neurologue à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), et l’un des deux auteurs principaux de ces travaux. Lorsqu'un de ses étudiants est venu le trouver pour en apprendre plus sur son sommeil particulièrement court et pourtant réparateur, Louis Ptáček et son équipe ont sauté sur l'occasion. Les membres de la famille de ce premier sujet d'étude qui avaient la même particularité ont été recrutés, et dûment examinés. Chacun des membres concernés n'avait besoin que de 6 heures par nuit pour être reposé, soit 2 heures de moins que la moyenne.
En séquençant l'ADN de la famille, les chercheurs ne tardent pas à découvrir une mutation rare, d'une fréquence de seulement 4 personnes pour 100.000. Le gène affecté se nomme ADRB1, et régit notamment la fonction d'un récepteur du cerveau, appelé béta1-adrénergique. "La version mutante de la protéine est beaucoup moins stable, ce qui modifie la fonction du récepteur. Cela suggère qu'il pourrait avoir des conséquences fonctionnelles sur le cerveau", explique dans un communiqué la chercheuse Ying-Hui Fu, qui a également participé à ces travaux.

INSOMNIE FATALE FAMILIALE. Certaines mutations génétiques ont des conséquences dévastatrices. Les rares familles touchées par un défaut particulier du gène PRNP sont très surveillées : vers l'âge de 50 ans, certains de ses membres peuvent soudainement perdre le sommeil et souffrir d'hallucinations, de difficultés motrices et démences. L'insomnie fatale familiale est, comme son nom l'indique, mortelle, en seulement 6 à 32 mois.

Des neurones suractivés pendant la veille et le sommeil paradoxal
En provoquant la mutation d'ADRB1 chez des souris, les scientifiques ont constaté que leur sommeil diminuait de 55 minutes en moyenne par rapport aux souris non mutées. Une analyse plus poussée a montré que le gène était fortement activé dans une partie du tronc cérébral impliquée dans des activités subconscientes telles que la respiration, les mouvements oculaires et le sommeil. En somme, les neurones dans lesquels le gène ADRB1 était très exprimé étaient bien plus actifs que les neurones normaux pendant la veille et le sommeil paradoxal – pendant lequel on rêve beaucoup.
Selon les chercheurs, c'est cette activité neuronale intense qui serait la cause du sommeil raccourci. Cependant, "il est probable que le 'temps de sommeil requis' soit un trait génétique résultant des contributions de nombreuses variantes de nombreux gènes", tempèrent les chercheurs dans la publication. Ils espèrent donc trouver d'autres gènes impliqués dans d'autres familles de petits dormeurs.

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Ce gène n'est qu'une des pièces du puzzle
Avec son sommeil réparti sur la journée et fragmenté, la souris n'est pas un modèle très proche de l'humain en ce qui concerne le sommeil, comme le concèdent les scientifiques. "Mais étudier le sommeil chez l'humain est également un défi, car le sommeil est à la fois un comportement et une fonction de la biologie", explique Ying-Hui Fu. "Nous buvons du café, nous veillons tard et nous faisons d'autres choses qui vont à l'encontre de nos tendances biologiques naturelles."
Les chercheurs espèrent trouver d'autres gènes impliqués dans le faible besoin de sommeil, dans l'espoir de développer de nouveaux types de médicaments destinés à contrôler le sommeil et la veille. "Le sommeil est l'une des choses les plus importantes que nous faisons", rappelle Ying-Hui Fu, et le manque sommeil "est lié à une augmentation de l'incidence de nombreuses affections, notamment le cancer, les maladies auto-immunes, les maladies cardiovasculaires et la maladie d'Alzheimer".

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TSA : Vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de l’autisme

01 DÉC 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Images montrant l’anatomie cérébrale humaine sur deux plans de coupes axiales obtenue par IRM (partie gauche), puis les images correspondantes en imagerie moléculaire montrant une quantité plus élevée de récepteurs mGluR5 dans le cerveau d’un sujet adulte avec TSA (partie droite) comparativement à un témoin (partie centrale). © Laurent Galineau

Si la compréhension des troubles du spectre de l’autisme (TSA) a grandement progressé au cours des dernières années, les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent assez mal documentés. Plusieurs hypothèses ont été évoquées concernant un possible dysfonctionnement de certains neurotransmetteurs dans le cerveau, mais des études scientifiques rigoureuses manquent encore pour les valider. Dans une nouvelle publication, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Tours, au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau, ont montré que des récepteurs particuliers du glutamate, un des neurotransmetteurs les plus importants du système nerveux, sont exprimés en grande quantité dans le cerveau d’adultes avec TSA. Toutefois, cette surexpression des récepteurs ne se retrouve pas à des stades plus précoces du développement. L’étude, promue par le CHU de Tours et publiée dans Molecular Psychiatry, ouvre la voie à une meilleure compréhension des TSA pour permettre d’affiner les recherches thérapeutiques.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) résultent de particularités du neuro-développement et concernent environ 700 000 personnes en France. Ce terme regroupe des réalités cliniques très hétérogènes et les besoins spécifiques de chaque personne sont ainsi très variés. Le développement de traitements ciblant de façon spécifique les troubles sévères liés à l’autisme a longtemps été freiné en raison d’une connaissance parcellaire des mécanismes moléculaires et génétiques sous-jacents.

À l’heure actuelle, les personnes concernées peuvent donc avoir recours à des traitements pour d’éventuelles comorbidités comme les troubles du sommeil ou l’épilepsie, mais il n’existe pas de solution thérapeutique permettant d’améliorer les troubles du comportement ainsi que les altérations des interactions sociales associées.

Parmi les pistes avancées pour expliquer le développement du TSA, figure celle d’un dysfonctionnement du glutamate – le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Des études ont récemment suggéré que des récepteurs du glutamate appelés « mGluR5 » (voir encadré) seraient exprimés en quantité augmentée dans certaines régions du cerveau chez les personnes concernées par les TSA.

mGluR5 et glutamate
mGluR5 est un récepteur abondamment exprimé au niveau du système nerveux central et en particulier au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe, du septum latéral, du striatum dorsal et du noyau accumbens, autant de régions cérébrales impliquées dans la cognition, le contrôle moteur et l’émotivité.

mGluR5 appartient à un sous-groupe de huit récepteurs qui sont activés par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

L’intervention pharmacologique sur ces récepteurs, et en particulier le blocage de mGluR5, est déjà en cours d’évaluation pour divers troubles comme l’anxiété, la dépression, la schizophrénie, la maladie de Parkinson, ou encore les addictions.

Mécanisme de compensation

Afin d’aller plus loin dans la compréhension des mécanismes moléculaires du TSA, l’équipe menée par Frédérique Bonnet-Brilhault au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau (unité 1253 Inserm/Université de Tours) a cherché à mieux caractériser les dysfonctionnements du glutamate dans le cerveau d’adultes avec TSA.

Dans un premier temps, ils ont quantifié les niveaux de glutamate dans le cortex cingulaire de 12 adultes avec TSA et de 14 adultes sans TSA (participants « témoins »), en utilisant plusieurs approches méthodologiques. Dans un second temps, ils se sont intéressés à l’expression des récepteurs mGluR5 dans le cerveau des participants.

Les scientifiques ont ainsi observé que les niveaux de glutamate étaient très hétérogènes chez les adultes avec TSA. En revanche, ils ont constaté que la quantité de récepteurs mGluR5 exprimés était particulièrement élevée dans le cerveau de tous ces individus, comparativement aux témoins.

Ensuite, pour mieux comprendre comment la quantité de mGluR5 varie à différents stades du développement, l’équipe a aussi quantifié ces récepteurs dans le cerveau de jeunes rats – des modèles animaux de TSA et des animaux « témoins ».

Les analyses montrent que les quantités de mGluR5 des « rats TSA » et des « rats témoins » ne différaient pas pendant l’enfance. Cependant, à l’adolescence, ces récepteurs étaient présents en quantité plus importante dans certaines régions du cerveau des « rats TSA ».

Le fait que les récepteurs mGluR5 soient exprimés en grande quantité chez les adultes TSA qui participaient à l’étude, mais pas aux stades les plus précoces du développement dans les modèles animaux, suggère que la surexpression de ces récepteurs ne serait pas une cause de ce trouble, mais plutôt une conséquence qui apparaîtrait progressivement au cours de la vie.

« Nos résultats suggèrent que les changements dans la quantité des récepteurs mGluR5 exprimés au cours du développement pourraient être un mécanisme de compensation en réponse à des dysfonctionnements précoces des systèmes de communication du cerveau, plutôt qu’un élément primaire à l’origine du développement des TSA », explique Frédérique Bonnet-Brilhault.

À l’heure où la recherche chez les adultes TSA est une réelle priorité, ces travaux pointent la nécessaire compréhension de la trajectoire de développement de chaque individu avec TSA pour distinguer les causes des mécanismes d’adaptation.

Le point sur les TSA

L’autisme « typique », décrit par le pédopsychiatre Leo Kanner en 1943, est aujourd’hui intégré dans un ensemble plus vaste, celui des « troubles du spectre de l’autisme (TSA) ». Ce terme permet de rendre mieux compte de la diversité des situations. Ces troubles se caractérisent par :

des altérations des interactions sociales ;
des problèmes de communication (langage et communication non verbale) ;
des troubles du comportement : un répertoire d’intérêts et d’activités restreint et répétitif (stéréotypies : tendance à répéter les mêmes gestes, paroles ou comportements) ;
des réactions sensorielles inhabituelles.
Les TSA peuvent également être associés à des comorbidités : troubles anxieux, problèmes de sommeil, déficits de la fonction motrice, épilepsie…

Au sein de cette grande diversité clinique, il est important de relever les « atouts » ou « talents » qui peuvent découler de ce développement cérébral atypique. Le développement de thérapeutiques doit donc cibler ce qui correspond aux plaintes des personnes tout en préservant leurs particularités.

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Une protéine anti-oxydante pour lutter contre les altérations du microbiote intestinal et contrôler l’inflammation

06 DÉC 2017 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER


©AdobeStock

Des équipes de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud viennent de mettre en évidence un mécanisme de modulation du microbiote intestinal impliquant une molécule aux pouvoirs antioxydant et anti-inflammatoire appelée REG3A. Celle-ci protégerait la barrière intestinale et les bactéries les plus sensibles à l’oxygène formant le microbiote améliorant ainsi la survie et la croissance de « bonnes » bactéries. La transplantation de microbiote fécal dans des souris modèles de colite sévère ou l’administration d’une protéine recombinante REG3A à des souris sauvages révèle une franche diminution de leur susceptibilité à la maladie. Ces résultats sont publiés dans la revue Gastroenterology et constituent une nouvelle approche de manipulation du microbiote intestinal à but thérapeutique, de restauration de la symbiose hôte-microbiote et d’atténuation de l’inflammation intestinale.

Un des facteurs clés de déséquilibres dans la composition du microbiote ou « dysbiose » est le stress oxydatif intestinal. Combiné aux réponses immunitaires, il est capable d’amplifier la production de radicaux libres, l’activation de cellules inflammatoires (macrophages), les déséquilibres de composition du microbiote en faveur de bactéries aérotolérantes et les lésions de la barrière intestinale.

Le Dr Jamila Faivre du service d’Onco-Hématologie de l’hôpital Paul-Brousse, AP-HP et son équipe de l’unité 1193 « Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie » du Centre Hépatobiliaire (Inserm/Université Paris-Sud) étudient le stress oxydatif comme cible thérapeutique pour prévenir ou traiter les maladies  et/ou les désordres liés à une dysbiose.

Dans cette étude, les chercheurs montrent qu’une protéine recombinante humaine appelée REG3A est capable de modifier le microbiote intestinal en diminuant les niveaux de radicaux libres. Ce mécanisme de régulation est basé sur l’activité anti-oxydante de cette molécule.

REG3A protège les bactéries commensales intestinales du stress oxydatif en piégeant les radicaux libres et en améliorant la survie et la croissance des « bonnes » bactéries de l’intestin connues pour être très sensibles à l’oxygène.

En accord avec les données obtenues dans des cultures bactériennes in vitro, la molécule délivrée dans la lumière digestive de souris transgéniques modifie la composition du microbiote intestinal avec surreprésentation de symbionts Gram positif tels que les Clostridiales et améliore la fonction barrière et la résistance des souris dans deux modèles de colite expérimentale sévère.

En allant plus loin, les chercheurs ont observé que la transplantation de microbiote fécal provenant de souris transgéniques qui expriment fortement REG3A protège les souris sauvages conventionnelles ainsi que des souris germ-free colonisées de la colite sévère induite. De plus, l’administration intrarectale de protéine recombinante humaine REG3A à des souris sauvages diminue significativement leur susceptibilité à la colite induite.

Ces résultats suggèrent qu’une thérapie biologique basée sur l’administration de protéine recombinante REG3A est une approche originale de (re)modelage du microbiote intestinal, d’atténuation de l’inflammation intestinale voire de prévention du cancer colorectal.

Par rapport aux stratégies actuelles l’originalité de cette approche  est double : utiliser une protéine humaine produite de manière endogène dans l’intestin et renforcer la proportion de bactéries intestinales à potentialité anti-inflammatoire en augmentant la concentration intra-luminale de REG3A pour préserver la symbiose hôte-microbiote et ainsi mieux combattre l’inflammation intestinale, voire extra-intestinale.

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Un manque d’hormones placentaires pourrait jouer un rôle dans l’apparition de déficits  neurodéveloppementaux


06 SEP 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Image de coupe sagittale de cervelet de souris acquise en microscopie électronique montrant la substance blanche avec ses axones myélinisés et la substance grise avec la couche des grains. Claire-Marie Vacher (Columbia University Medical Center)/Cheryl Clarkson-Paredes and Anastas Popratiloff (The George Washington Nanofabrication & Imaging Center).

Plusieurs études ont montré que la prématurité augmentait le risque d’apparition de désordres neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Plus la naissance est prématurée, plus le risque d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs est élevé. Comment expliquer cela ? Des chercheurs de l’Université de Columbia à New York et du Children’s National Hospital de Washington, D.C., en collaboration avec  l’Inserm et l’Université Paris-Saclay, se sont penchés sur cette question et ont fait l’hypothèse que la perte prématurée du placenta pourrait jouer un rôle dans les déficits observés. Grâce au développement d’un nouveau modèle préclinique chez la souris, ils ont montré que la diminution significative d’une hormone placentaire, dont le cerveau en développement devrait normalement bénéficier dans la seconde moitié de la gestation, pourrait favoriser le risque d’apparition de troubles comportementaux qui pourraient s’apparenter aux troubles du spectre de l’autisme. Ces effets sont principalement observés chez les mâles. L’étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience.

Le placenta est un organe qui permet l’alimentation du fœtus en oxygène et nutriments et élimine les déchets. Il produit également des hormones, notamment des taux élevés d’alloprégnanolone  ou ALLO (une hormone dérivée de la progestérone) à la fin de la grossesse. Environ un nouveau-né sur 10 naît prématurément et de fait est privé de taux normaux de cette hormone.

Des chercheurs américains à l’Université de Colombia, en collaboration avec les équipes françaises de l’Inserm au sein de l’unité Maladies et Hormones du Système Nerveux (U 1195 Inserm) se sont intéressés au rôle du placenta dans le développement cérébral  pour tenter notamment d’expliquer le lien entre prématurité et risque élevé d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont créé un modèle de souris dans lequel ils ont été en mesure de réduire de manière sélective la production placentaire d’ALLO au cours de la gestation, afin que les souriceaux soient exposés à des taux placentaires d’ALLO insuffisants.

L’équipe de chercheurs a ainsi découvert que la diminution de la concentration de cette hormone dans le placenta altérait le développement du cerveau sur le long terme, entraînant l’apparition de comportements de type autistique chez les descendants mâles.

En effet, bien que les fœtus mâles et femelles aient été, les uns comme les autres, soumis à une insuffisance d’ALLO, seuls les souriceaux mâles ont présenté des comportements de type autistique après la naissance, notamment des difficultés d’interaction avec les autres animaux et des stéréotypes moteurs. Les chercheurs ont ensuite analysé leur développement cérébral et suivi les conséquences de cette insuffisance sur leur comportement jusqu’à l’âge adulte.

Les souris mâles ayant reçu des taux placentaires d’ALLO insuffisants présentaient des modifications structurelles du cervelet, une région du cerveau impliquée dans la coordination des mouvements et qui a également été liée à l’autisme.

« En particulier, nous avons observé un épaississement de la gaine de myéline, le revêtement qui protège les fibres nerveuses et accélère la propagation de l’influx nerveux », a indiqué Claire-Marie Vacher, PhD, professeure associée en néonatalogie dans le département de Pédiatrie du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia et première auteure de l’article. « On sait que des changements comparables ont été observés de manière transitoire dans le cervelet de certains enfants de sexe masculin souffrant d’autisme. »

« Chez l’animal, l’établissement d’un lien entre une modification de la fonction placentaire au cours de la gestation et des effets persistants sur le développement ultérieur du cerveau est un résultat particulièrement frappant », indique Anna Penn, MD, PhD, cheffe du service de néonatologie à l’Université de Colombia et dernière auteure de l’étude.


Des similarités avec les tissus humains

Afin de déterminer si des modifications similaires peuvent survenir chez les nourrissons, les chercheurs ont également procédé à des examens post-mortem de tissus cérébelleux de prématurés et de nourrissons arrivés à terme, décédés peu de temps après la naissance. Leur analyse a permis de mettre en évidence des modifications similaires au niveau de la gaine de myeline spécifiquement pour les nourrissons masculins lorsque le cervelet de prématurés était comparé au cervelet de nourrissons nés à terme. Cette étude est une première étape importante pour comprendre comment les hormones placentaires peuvent contribuer au développement cérébral et comportemental chez l’homme.

L’injection de l’ALLO réduit les symptômes autistiques

L’étude a également permis de mettre en évidence que les changements affectant la structure du cervelet et les comportements chez les souris pouvaient être évités par l’injection d’ALLO à la fin de la gestation.

Les chercheurs ont constaté qu’une injection d’ALLO chez la mère au cours de la gestation pouvait prevenir les comportements de type autistique dans leur modèle préclinique. Des résultats similaires ont été observés après une injection de muscimol, un composé qui active les récepteurs GABA-A — les mêmes récepteurs qui réagissent à l’ALLO. Avec ces traitements, les chercheurs ont également constaté une normalisation des niveaux de protéines de la myéline dans le cervelet.

« Notre étude offre de nouvelles perspectives intéressantes sur l’implication de la perte d’hormones placentaires—qui se produit en cas de naissance prématurée ou si le placenta ne fonctionne pas correctement au cours de la grossesse—sur le risque de désordres neurodéveloppementaux et comportementaux chez l’enfant», indique l’auteure principale, Claire-Marie Vacher.

« On pourrait désormais également envisager des études rétrospectives en réalisant un suivi longitudinal pour corréler des défauts endocriniens pendant la grossesse avec des troubles cognitifs et/ou comportementaux des enfants. Cela permettrait d’identifier le stade de la grossesse où l’insuffisance hormonale intervient afin d’envisager une éventuelle intervention thérapeutique », ajoute Philippe Liere, PhD, ingénieur de recherche et responsable du plateau technique analytique de spectrométrie de masse de l’U1195.

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