Mémoire
Une affaire de plasticité synaptique

MODIFIÉ LE : 29/01/2019
PUBLIÉ LE : 23/06/2017
TEMPS DE LECTURE : 18 MIN

La mémoire permet d’enregistrer des informations venant d’expériences et d’événements divers, de les conserver et de les restituer. Différents réseaux neuronaux sont impliqués dans de multiples formes de mémorisation. La meilleure connaissance de ces processus améliore la compréhension de certains troubles mnésiques et ouvre la voie à des interventions auprès des patients et de leur famille.

Dossier réalisé en collaboration avec Francis Eustache, directeur de l’unité 1077 Inserm/EPHE/UNICAEN, Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine

Comprendre le fonctionnement de la mémoire

La mémoire est la fonction qui nous permet d’intégrer, conserver et restituer des informations pour interagir avec notre environnement. Elle rassemble les savoir-faire, les connaissances, les souvenirs. Elle est indispensable à la réflexion et à la projection de chacun dans le futur. Elle fournit la base de notre identité.
Cinq systèmes interconnectés
La mémoire se compose de cinq systèmes interconnectés, impliquant des réseaux neuronaux distincts :
* La mémoire de travail (à court terme) est au cœur du réseau.
* La mémoire sémantique et la mémoire épisodique sont deux systèmes de représentation consciente à long terme.
* La mémoire procédurale permet des automatismes inconscients.
* La mémoire perceptive est liée aux différentes modalités sensorielles.
On rassemble parfois toutes les mémoires autres que celle de travail sous le nom générique de mémoire à long terme. Par ailleurs, on distingue souvent les mémoires explicites (épisodique et sémantique) des mémoires implicites (procédurale et perceptive).

La mémoire de travail
La mémoire de travail (ou mémoire à court terme) est la mémoire du présent. Elle permet de manipuler et de retenir des informations pendant la réalisation d’une tâche ou d’une activité.
Cette mémoire est sollicitée en permanence : c’est elle qui permet par exemple de retenir un numéro de téléphone le temps de le noter, ou de retenir le début d’une phrase le temps de la terminer. Elle utilise une boucle phonologique (répétition mentale), qui retient les informations entendues, et/ou un calepin visuospatial, qui conserve les images mentales.
Elle fonctionne comme une mémoire tampon : les informations qu’elles véhiculent peuvent être rapidement effacées, ou stockées dans la mémoire à long terme par le biais d’interactions spécifiques entre le système de mémoire de travail et la mémoire à long terme.

7, le nombre magique
On estime que le nombre de chiffres, de lettres, ou de mots qu’une personne peut restituer immédiatement dans l’ordre proposé est égal à 7, plus ou moins deux (on parle de l’empan verbal). Il peut être augmenté en regroupant les données (une série de 8 chiffre est plus facile à retenir lorsqu’ils sont groupés par 2 que lorsqu’ils sont pris isolément). Par ailleurs, une série de mots est d’autant plus facile à retenir qu’ils sont courts ou qu’ils sont proches phonologiquement ou sémantiquement.

La mémoire sémantique
La mémoire sémantique est celle du langage et des connaissances sur le monde et sur soi, sans référence aux conditions d’acquisition de ces informations. Elle se construit et se réorganise tout au long de notre vie, avec l’apprentissage et la mémorisation de concepts génériques (sens des mots, savoir sur les objets), et de concepts individuels (savoir sur les lieux, les personnes…).

La mémoire épisodique
La mémoire épisodique est celle des moments personnellement vécus (événements autobiographiques), celle qui nous permet de nous situer dans le temps et l’espace et, ainsi, de se projeter dans le futur. En effet, raconter un souvenir de ses dernières vacances ou se projeter dans les prochaines font appel aux mêmes circuits cérébraux.
La mémoire épisodique se constitue entre les âges de 3 et 5 ans. Elle est étroitement imbriquée avec la mémoire sémantique. Progressivement, les détails précis de ces souvenirs se perdent tandis que les traits communs à différents événements vécus favorisent leur amalgame et deviennent progressivement des connaissances tirées de leur contexte. Ainsi, la plupart des souvenirs épisodiques se transforment, à terme, en connaissances générales.

La mémoire procédurale
La mémoire procédurale est la mémoire des automatismes. Elle permet de conduire, de marcher, de faire du vélo ou jouer de la musique sans avoir à réapprendre à chaque fois. Cette mémoire est particulièrement sollicitée chez les artistes ou les sportifs pour acquérir des procédures parfaites et atteindre l’excellence. Ces processus sont effectués de façon implicite, c’est-à-dire inconsciente : la personne ne peut pas vraiment expliquer comment elle procède, pourquoi elle tient en équilibre sur ses skis ou descend sans tomber. Les mouvements se font sans contrôle conscient et les circuits neuronaux sont automatisés.
La constitution de la mémoire procédurale est progressive et parfois complexe, selon le type d’apprentissage auquel la personne est exposée. Elle se consolide progressivement, tout en oubliant les traces relatives au contexte d’apprentissage (lieu, enseignant…).

La mémoire perceptive
La mémoire perceptive s’appuie sur nos sens et fonctionne la plupart du temps à l’insu de l’individu. Elle permet de retenir des images ou des bruits sans s’en rendre compte. C’est elle qui permet à une personne de rentrer chez elle par habitude, grâce à des repères visuels. Cette mémoire permet de se souvenir des visages, des voix, des lieux.
Avec la mémoire procédurale, la mémoire perceptive offre à l’humain une capacité d’économie cognitive, qui lui permet de se livrer à des pensées ou des activités spécifiques tout en réalisant des activités devenues routinières.

La mémoire – animation pédagogique – 5 min 44 – vidéo extraite de la série Recherche à suivre, réalisée dans les années 90
Mémorisation : De l’organisation cérébrale….
Il n’existe pas « un » centre de la mémoire dans le cerveau. Les différents systèmes de mémoire mettent en jeu des réseaux neuronaux distincts, répartis dans différentes zones du cerveau. L’imagerie fonctionnelle (tomographie par émission de positons, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle) permet aujourd’hui d’observer le fonctionnement cérébral normal impliqué dans les processus cognitifs.
Ainsi, le rôle de l’hippocampe et du lobe frontal semble particulièrement déterminant dans la mémoire épisodique, avec un rôle prépondérant des cortex préfrontaux gauche et droit dans son encodage et sa récupération, respectivement. La mémoire perceptive recrute des réseaux dans différentes régions corticales, à proximité des aires sensorielles. La mémoire sémantique fait intervenir des régions très étendues, et particulièrement les lobes temporaux et pariétaux. Enfin, la mémoire procédurale recrute des réseaux neuronaux sous-corticaux et au niveau du cervelet.

Zones du cerveau impliquées dans la mémoire © Inserm, F. Koulikoff
La phase de stockage de l’information nécessite des étapes répétées de consolidation. L’hippocampe semble constituer un élément important dans le processus. Enfin, la restitution d’un souvenir, quelle que soit son ancienneté, reposerait également sur cette structure cérébrale, en interaction avec différentes régions néocorticales. Pour autant, il serait moins sollicité lorsque le rappel provient de la mémoire sémantique plutôt que de la mémoire épisodique.

...à la plasticité synaptique
La mémorisation résulte d’une modification des connexions entre les neurones d’un système de mémoire : on parle de « plasticité synaptique ». Les différentes formes de mémoire fonctionnent en interaction, selon que la situation requiert des informations issues de la mémoire sémantique ou épisodique, implicite ou explicite. Ainsi, un souvenir se traduit par l’intervention de neurones issus de différentes zones cérébrales et assemblés en réseaux. Ces connections interneuronales évoluent constamment au gré des expériences et sont responsables de la persistance d’un souvenir à long terme ou non, selon les cas (importance de l’évènement, contexte environnemental et émotionnel…).
Pris isolément, le souvenir correspond à une variation de l’activité électrique au niveau d’un circuit spécifique formé de plusieurs neurones interagissant par le biais des connexions synaptiques (les synapses étant les points de contacts entre les neurones). Sa formation repose sur le renforcement ou la création d’une connexion synaptique temporaire, stimulée par le biais de protéines produites puis transportées au sein des neurones, comme le glutamate, le NMDA ou la syntaxine qui va elle-même moduler la libération du glutamate.
Le souvenir est ensuite consolidé ou non en fonction la présence de médiateurs cellulaires au niveau du réseau neuronal impliqué dans les heures suivantes. L’activation régulière et répétée de ce réseau permettrait de renforcer ou de réduire ces connexions et, par conséquent, de consolider ou oublier ce souvenir. Sur le plan morphologique, cette plasticité est associée à des changements de forme et de taille des synapses, des transformations de synapses silencieuses en synapses actives, la croissance de nouvelles synapses.
Le maintien à long terme d’un souvenir repose sur la modification de la cinétique d’élimination ou de renouvellement de certains médiateurs. La phosphokinase zêta (PKM zêta) joue un rôle prépondérant dans ce mécanisme en favorisant la persistance des mécanismes impliqués dans la stabilisation et la consolidation des souvenirs. Elle possède pour cela deux propriétés spécifiques : elle n’est soumise à aucun mécanisme d’inhibition et elle s’autoréplique.
Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue et les modifications des connexions sont plus éphémères, ce qui pourrait expliquer des difficultés croissantes à retenir des informations.

Section transversale d’hippocampe, région cérébrale du système nerveux central impliquée dans la mémoire. Des neurones sont créés continuellement dans le gyrus denté (partie claire), participant ainsi à la plasticité cérébrale. Ici, les noyaux cellulaires et les « corps de Nissl », des organelles spécifiques aux neurones, sont marqués révélant l’organisation de l’hippocampe en couches très structurées. © Inserm/Damien Guimond

La réserve cognitive, so
utien de la mémoire
Les capacités de maintien de la mémoire et d’adaptation en cas de lésions semblent variables d’un individu à l’autre. En effet, il a été décrit qu’à lésions cérébrales équivalentes en imagerie, tous ne présenteraient pas les mêmes altérations cognitives. Ces capacités dépendraient de la réserve cérébrale, relative au tissu cérébral, et de la réserve cognitive, qui repose sur sa fonctionnalité.
Selon différentes études, un volume cérébral accru, ou un nombre élevé de neurones ou de synapses est associé à une survenue plus tardive de démence. À lésions équivalentes, ceux qui présentent une réserve cérébrale plus importantes présenteraient des troubles moins sévères. Cette réserve cérébrale serait sous l’influence de paramètres génétiques et probablement environnementaux.
La réserve cognitive correspond à l’efficacité des réseaux neuronaux impliqués dans la réalisation d’une tâche et celle du cerveau à mobiliser ou mettre en place des réseaux compensatoires en cas de lésions pathologiques ou de perturbations physiologiques liées à l’âge. Elle se traduit également par une variabilité, d’un sujet à l’autre, de la tolérance des lésions cérébrales identiques. En effet, les données disponibles suggèrent que la richesse des interactions et le niveau d’éducation sont associés à une survenue plus tardive des troubles cognitifs ou des démences Alzheimer ou apparentées. À l’inverse, l’évolution du déclin cognitif chez ces derniers serait plus rapide une fois installé : elle s’expliquerait par le fait que les symptômes sont identifiés à un stade où les lésions sont plus nombreuses et importantes.
La constitution de la réserve cognitive pourrait dépendre :
* de l’importance des apprentissages
* du niveau d’éducation
* d’une stimulation intellectuelle tout au long de la vie
* de la qualité des relations sociales
* de l’alimentation
* du sommeil
* des paramètres génétiques seraient également probablement impliqués

Hygiène de vie et mémoire
Des expériences ont montré que dormir améliore la mémorisation, et ce d’autant plus que la durée du sommeil est longue. A l’inverse, des privations de sommeil (moins de 4 ou 5 heures par nuit) sont associées à des troubles de la mémoire et des difficultés d’apprentissage. Par ailleurs, le fait de stimuler électriquement le cerveau (stimulations de 0,75 Hz) pendant la phase de sommeil lent (caractérisée par l’enregistrement d’ondes corticales lentes à l’encéphalogramme) améliore les capacités de mémorisation d’une liste de mots. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : pendant le sommeil, l’hippocampe est au repos, évitant les interférences avec d’autres informations au moment de l’encodage du souvenir. Il se pourrait aussi que le sommeil exerce un tri, débarrassant les souvenirs de leur composante émotionnelle pour ne retenir que l’informationnelle, facilitant ainsi l’encodage. Pour en savoir plus, consulter le dossier Sommeil.
Le sommeil n’est pas le seul paramètre d’hygiène de vie qui influence notre capacité de mémorisation : l’alimentation (bénéfice du régime méditerranéen), l’activité physique et les activités sociales jouent également un rôle important.

Mémoire et émotions : de l’amélioration mnésique à la pathologie
Il est démontré que les émotions peuvent moduler la façon dont une information est enregistrée, l’émotion renforçant ponctuellement l’attention. Ainsi, une émotion positive peut se traduire par une amélioration ponctuelle des performances mnésiques. Il apparaît également que la consolidation, et donc la rétention d’une information est favorisée par l’émotion : le rappel d’un souvenir émotionnel après un long intervalle est souvent plus important que lorsque ce souvenir est neutre. L’imagerie fonctionnelle montre d’ailleurs que le rappel des souvenirs est proportionnel à leur intensité émotionnelle qui peut être observée par l’activation de l’amygdale, siège des émotions. Enfin, la récupération d’un souvenir est aussi améliorée par la présence d’une émotion positive. Chez les personnes présentant un trouble cognitif, les expériences montrent un effet protecteur des émotions positives sur les capacités résiduelles de mémoire. Ce mécanisme existe cependant uniquement dans les premiers stades de la maladie. Ensuite, l’incapacité de l’amygdale à remplir son rôle rend ce mécanisme compensatoire inefficace.
Il existe un pendant pathologique à ce processus : en effet, une émotion trop intense, notamment traumatique, entraîne une distorsion de l’encodage. L’état de stress post-traumatique (ESPT) des personnes victimes ou témoins d’un évènement dramatique en est l’illustration type. Le souvenir est mémorisé sur le long terme, avec à la fois une amnésie de certains aspects et une hypermnésie d’autres détails qui laissent la personne hantée durablement par cet événement. Il s’accompagne d’une décharge de glucocorticoïdes (hormone du stress), dans l’hippocampe au moment de l’événement. Cette distorsion profonde de l’encodage des événements, au contraire d’un souvenir normal, rend le souvenir persistant au cours du temps sans qu’il ne perdre de son intensité ou de sa spécificité. La victime a ainsi le sentiment de revivre continuellement la scène traumatisante, même des années après.
Dans d’autres situations ayant également trait à une émotion vive (stress, agression...), certains sujets développent plus volontiers une amnésie dissociative : véritable stratégie défensive adaptative, développée de façon inconsciente, elle repose sur l’oubli d’une partie des souvenirs autobiographiques ou sémantiques, ainsi que de l’évènement l’ayant déclenchée. Ces souvenirs peuvent être réactivés, progressivement ou brutalement, à l’issue d’une conscientisation de l’évènement déclencheur.
Sur le plan thérapeutique, la compréhension des mécanismes de stabilité des souvenirs et de l’influence émotionnelle offrent les moyens d’envisager la prise en charge thérapeutique de certaines pathologies : ainsi, le développement d’approches psychothérapeutiques fondées sur la dissociation entre les souvenirs et les émotions peut permettre de réduire le handicap lié à des maladies comme certaines formes d’anxiété ou l’état de stress post-traumatique.

Mémoire et oubli : du physiologique au pathologique
Depuis une vingtaine d’années, la prévalence croissante des troubles de la mémoire tel que la maladie d’Alzheimer, a fait de l’oubli un symptôme. Pourtant, l’oubli est aussi un processus physiologique, indispensable au bon fonctionnement de la mémoire.
En effet, l’oubli est nécessaire pour l’équilibre du cerveau, permettant à ce dernier de sélectionner les informations secondaires qu’il est possible d’éliminer afin de ne pas saturer les circuits neuronaux. L’oubli est un corollaire de la qualité de la hiérarchisation et de l’organisation des informations stockées. Ainsi, certaines personnes souffrent d’hypermnésie idiopathique, une pathologie de l’abstraction et de la généralisation du souvenir dans laquelle l’oubli des détails est aboli. Ces personnes rencontrent des difficultés de vie quotidienne liées à l’incapacité d’organiser leurs souvenirs en fonction de leur significativité et de leur importance.
Cependant, l’oubli peut aussi correspondre à la disparition involontaire de souvenirs acquis par apprentissage volontaire ou implicite, alors que son codage a été réalisé correctement. Ce phénomène reste physiologique tant qu’il est sporadique. Il concerne plus souvent la mémoire épisodique que la mémoire sémantique, procédurale ou sensorielle. Il devient pathologique, et prend plus volontiers le nom d’amnésie, lorsqu’il concerne des pans entiers de mémoire sémantique ou épisodique.

Les multiples troubles de la mémoire
Certaines situations entraînent des incapacités sévères et des amnésies durables. Les causes possibles sont :
* un traumatisme physique entraînant des lésions cérébrales
* un accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique
* une tumeur du cerveau
* ou encore une dégénérescence neuronale comme la maladie d’Alzheimer
Dans d’autres cas, les troubles sont moins sévères et le plus souvent réversibles. Les causes possibles sont :
* des maladies mentales comme la dépression
* le stress et l’anxiété, ou la fatigue
* un événement traumatisant (deuil)
* des effets indésirables de médicaments comme des somnifères, des anxiolytiques (d’autant plus fréquent que la personne est âgée)
* l’usage de drogues
Les troubles de la mémoire ont différentes origines biologiques, comme un déficit en certains neuromédiateurs ou une faible connectivité entre les réseaux cérébraux.
Les manifestations de ces troubles sont extrêmement variables selon leur origine et les localisations cérébrales des processus pathologiques. Ainsi, des patients atteints d’une démence sémantique, dans laquelle des mots ou des informations sont oubliés, perdent également des souvenirs anciens alors qu’ils continuent à mémoriser de nouveaux souvenirs épisodiques (souvenirs « au jour le jour »). Ces troubles sont associés à une atrophie des lobes temporaux. Chez d’autres patients, notamment ceux souffrant de la maladie d’Alzheimer, les troubles concernent la mémoire épisodique : chez eux, les souvenirs les plus anciens sont épargnés plus longtemps que les plus récents. D’autres types de déficiences existent : celles affectant les neurones impliqués dans la mémoire procédurale peuvent engendrer la perte de certains automatismes, comme chez les personnes atteintes par la maladie de Parkinson ou de Huntington. Celles affectant les neurones impliqués dans la mémoire du travail, peuvent quant à elles donner des difficultés à se concentrer et à faire deux taches en même temps.
Visualisation des zones atrophiées dans la maladie d’Alzheimer (en haut), dans la démence sémantique (au milieu) et, de façon commune dans ces deux pathologies (en bas). Les flèches rouges indiquent la région commune hippocampique affectée par ces démences. © Inserm/Renaud Lajoie / Unité 1077
Il existe également des troubles de la mémoire sévères mais transitoires, comme l’ictus amnésique idiopathique : survenant le plus souvent entre 50 et 70 ans, il s’agit d’une amnésie soudaine et massive pendant laquelle le patient est incapable de se souvenir de ce qu’il vient de faire, sa mémoire épisodique est annihilée. Mais sa mémoire sémantique est intacte : il peut répondre à des questions de vocabulaire et évoquer des connaissances générales. Cette amnésie disparaît souvent après six à huit heures.

Les enjeux de la recherche
La mémoire et ses troubles donnent lieu à de nombreuses recherches qui font appel à des expertises variées dans un cadre pluridisciplinaire : génétique, neurobiologie, neuropsychologie, électrophysiologie, imagerie fonctionnelle, épidémiologie, différentes disciplines médicales (neurologie, psychiatrie…), mais aussi sciences humaines et sociales.

Ma mémoire et celle des autres
La mémoire a longtemps été considérée comme individuelle et étudiée comme telle. Cette approche est aujourd’hui caduque, ou du moins incomplète. Le souvenir se situe en effet à l’interface entre l’identité personnelle et les représentations collectives : il se constitue à partir des interactions entre la personne, les autres et l’environnement. Il ne peut être détaché du contexte social dans lequel il prend place. Les interactions, mais aussi les représentations sociales et les stéréotypes influencent le fonctionnement de notre mémoire.
On parle de cognition sociale : elle permet, par exemple, d’adapter son comportement selon le contexte dans lequel on se trouve, et cela grâce à la mémorisation et l’analyse des expériences passées. L’empathie découle également de cette notion interindividuelle de la mémoire : elle utilise notamment les informations de la mémoire épisodique afin de permettre un « voyage de l’esprit » se traduisant en capacité à partager la détresse de l’autre. Aussi appelée « théorie de l’esprit », cette capacité à se mettre à la place de quelqu’un et à imaginer et interpréter ses pensées fait appel à nos mémoires dont nous décentrons l’objet. Sur le plan médical, la dégénérescence des neurones au niveau frontotemporal, retrouvée dans certaines démences (Alzheimer et apparentées), se caractérise par une diminution de la cognition sociale : le malade peut présenter des troubles du comportement ou des dysfonctionnements sociaux.
Par ailleurs, sur un plan plus large, il existe aussi une mémoire collective ou culturelle, celle qui prend place autour des évènements historiques (autour de leur évocation ou de leur commémoration) et des évènements contemporains médiatisés. Il s’agit d’une mémoire partagée constituée des différentes représentations de l’évènement par l’ensemble des personnes.
Ce domaine de recherche est particulièrement novateur et rapproche les expertises en neurosciences et en psychologie de celles en sociologie, en histoire, en philosophie ou en éthique. En termes thérapeutiques, cette transdisciplinarité peut également apporter un intérêt : l’état de stress post-traumatique correspond par exemple à une hypermnésie des perceptions et émotions liées à l’évènement, à une amnésie des aspects contextuels, ainsi qu’à une perturbation de la mémoire autobiographique. À la suite d’un évènement traumatisant, une prise en charge appropriée de la charge émotionnelle associée pourrait être d’autant plus efficace que l’évènement en question est inscrit dans le cadre social, à la fois familial et professionnel. Il en serait d’autant plus question dans le cadre d’un évènement inscrit dans la mémoire collective.

Sonder la mémoire individuelle et collective des attentats
Le programme 13-Novembre, mené par des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, associe différents volets de recherche transdisciplinaire autour du témoignages recueillis sur les attentats du 13 novembre 2015. Il cherche à évaluer comment le souvenir traumatique des attentats évolue dans les mémoires individuelles et collectives, comment les deux fonctionnent en interaction et quels sont les facteurs de vulnérabilité face à l’ESPT. À quatre reprises durant dix ans, les témoignages et les éventuels troubles (ESPT, images envahissantes, dépression…) de 1 000 personnes volontaires seront analysés selon leur proximité avec les attentats : cette cohorte rassemble des personnes exposées directement (survivants, témoins, familles), indirectement (habitants des quartiers des attentats) ainsi que des habitants franciliens ou non franciliens. Ces données seront recueillies parallèlement à une analyse de l’opinion des français sur le sujet, ainsi qu’une analyse du discours et de la textométrie des informations télévisuelles ou radiophoniques liés à ces évènements, afin d’en identifier les interactions.

Lancement du Programme « 13-Novembre » – Reportage – 3 min 02 min – 2016
Pour en savoir plus sur l’avancement de ce projet de recherche : Programme 13-Novembre – point d’étape 5 ans après le démarrage du projet (communiqué de presse du 10/11/21)

La mémoire au futur
Selon le contexte, nos propres aspirations, nos projets, nous avons une capacité à élaborer des scénarios plausibles pour le futur, constitués de pensées, d’images et d’actions. Ceux-ci ne peuvent prendre forme que sur la base des représentations du passé. La mémoire du futur fait donc appel à notre mémoire épisodique et sémantique, contrairement aux idées reçues ou aux conceptions habituelles de la mémoire, traditionnellement associées au passé. Ainsi, l’imagerie permet de vérifier que l’évocation d’un souvenir autobiographique ou l’imagination d’un scénario futur font intervenir des régions cérébrales très proches les unes des autres. Par ailleurs, les études montrent que les amnésiques ne peuvent se projeter dans le futur.
La capacité à remplir une tâche à une date ou un jour précis entre aussi dans le cadre de la mémoire du futur : on l’appelle alors plus volontiers mémoire prospective, articulée autour de différents volets selon la nature des tâches à effectuer : « mémoire prospective propre » pour les actions ponctuelles (poster une lettre, aller à un rendez-vous…), « mémoire prospective habituelle » pour toutes les tâches routinières, « monitoring » pour l’attention portée à la fin d’une tâche tandis qu’une autre est en cours (penser à arrêter le four à la fin d’une cuisson, par exemple).
Cette notion de mémoire du futur peut avoir des applications thérapeutiques. Ainsi, des « thérapies orientées vers le futur » ont été développées et testées auprès de patients souffrant de dépression majeure ou de schizophrénie : menées à travers plusieurs séances réparties sur quelques semaines, elles consistent à sensibiliser les sujets sur l’importance des projections mentales dans le futur, la façon dont celles-ci peuvent être améliorées en luttant contre des mécanismes personnels de résistance, puis, progressivement à leur proposer des activités de pleine conscience et, enfin, à travailler sur l’évocation de leurs propres valeurs, leurs objectifs, et les moyens d’y arriver. Les premières études montrent que cette approche peut être plus efficace que les thérapies cognitivo-comportementales conventionnelles.

Mémoires externes
Il semble clair aujourd’hui que notre mémoire interne et nos capacités de projection sont influencées par la mémoire externe : les supports de mémoire collective (livres, films…) sont un élément utile pour modeler notre mémoire du futur. La multiplication des dispositifs électroniques de stockage d’information dans notre quotidien est cependant décrite comme modifiant l’organisation et la puissance de notre mémoire, que nous sollicitons par conséquent moins. Cet équilibre entre mémoire interne et externe constitue un enjeu majeur pour l’avenir.
Sur le plan thérapeutique, les supports externes de stockage sont aujourd’hui testés sous forme d’implants cérébraux dans la prise en charge de patients amnésiques. De façon plus futuriste, l’idée de greffe de mémoire artificielle fait également l’objet de développements actuels.

Modifier la mémoire grâce à l’optogénétique
Outre l’imagerie fonctionnelle, qui fait aujourd’hui partie des modes d’exploration incontournables de l’organisation mnésique, d’autres approches sont plus récentes et en pleine évolution. C’est notamment le cas de l’optogénétique, qui est une technique alliant génétique et optique : elle consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre sensibles à la lumière et, grâce à cette dernière, d’en moduler le fonctionnement. Ainsi, l’optogénétique permet d’activer ou d’inhiber expérimentalement des groupes spécifiques de neurones dans le tissu cérébral et d’en évaluer l’impact.
Elle permet aussi de développer des méthodes de manipulation de la mémoire (implantations de faux souvenirs, oubli expérimental…). Ces travaux permettent d’envisager des approches thérapeutiques intéressantes dans la prise en charge de certains troubles psychiatriques.

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Inflammation et cancer : l’identification du rôle du cuivre ouvre la voie à de nouvelles applications thérapeutiques

26 AVR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | CANCER

L’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. © Institut Curie / BELONCLE Frank

Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm dévoilent une chaîne de réactions biochimiques jusque-là inconnue : elle implique le cuivre et conduit à des modifications métaboliques et épigénétiques[1] qui activent l’inflammation et la progression tumorale. Mais ce n’est pas tout : l’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. Publiés dans la revue Nature le 26 avril 2023, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et du cancer.

L’inflammation est un processus biologique complexe qui permet l’élimination des pathogènes et la réparation des tissus endommagés. Cependant, une dérégulation du système immunitaire peut conduire à une inflammation incontrôlée qui entraîne des lésions et qui contribue à des processus pathologiques. C’est le cas du cancer où le rôle de l’inflammation est avéré dans la progression tumorale. Or, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’inflammation restent encore mal connus aujourd’hui et, de fait, le développement de nouveaux médicaments représente un défi considérable.

En 2020 déjà, le Dr Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS et chef de l’équipe « Chemical Biology » à l’Institut Curie (Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer) au laboratoire Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie/ CNRS/ Inserm), avait apporté un éclairage nouveau sur un récepteur membranaire appelé CD44, qui marque la réponse immunitaire, l’inflammation et le cancer en particulier. Le chercheur et son équipe avaient ainsi montré que CD44 permettait le transport du fer dans la cellule[2], déclenchant alors une série de réactions conduisant à l’activation de gènes impliqués dans le processus métastatique.

« Il s’agit là d’un phénomène de plasticité cellulaire que nous avons continué d’étudier avec l’implication d’autres métaux aussi internalisés grâce à CD44, en particulier le cuivre », explique le chercheur.

Le cuivre à l’origine de modifications épigénétiques


Aujourd’hui, avec ses collègues[3], le Dr Rodriguez vient de franchir une nouvelle étape.
Les chercheurs ont en effet réussi à identifier une voie de signalisation impliquant le cuivre et conduisant à l’expression des gènes de l’inflammation dans les macrophages, des cellules qui sont présentes dans tous les tissus et qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée.

Une fois internalisé dans les macrophages, le cuivre pénètre dans les mitochondries (les organites responsables de la respiration cellulaire), où il catalyse l’oxydation du NADH en NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide, une molécule nécessaire à l’activité de certaines enzymes). L’augmentation de NAD+ dans les cellules permet l’activation d’autres enzymes, impliquées dans la production de métabolites essentiels à la régulation épigénétique. Ces métabolites permettent alors l’activation des gènes impliqués dans l’inflammation.

 

Inflammation et cancer : des mécanismes moléculaires communs

Les scientifiques ne se sont pas contentés de cette découverte : ils ont également conçu des molécules capables de se lier au cuivre, inspirées de la metformine[4]. En les testant sur des modèles d’inflammation aigüe d’origine virale ou bacterienne, ils ont identifié qu’une molécule de synthèse dimère de la metformine, LCC-12 (aussi nommée Supformine), réduisait l’activation des macrophages et atténuait l’inflammation.

« Nos travaux nous ont permis de développer un prototype de médicament qui inactive le cuivre dans la machinerie métabolique de la cellule, bloquant ainsi l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation », décrypte le Dr Rodriguez.

Pour finir, ils ont appliqué cette stratégie thérapeutique sur des cellules cancéreuses engagées dans une transition épithélio-mésenchymateuse[5]. Là encore, la Supformine a mis un frein au mécanisme cellulaire et donc à la transformation des cellules.

« Les gènes activés au sein des cellules cancéreuses ne sont pas les mêmes que ceux impliqués dans les cellules immunitaires, mais la réaction en chaîne qui conduit aux modifications épigénétiques est identique », explique le Dr Rodriguez.

Ces résultats mettent ainsi en évidence le rôle du cuivre des cellules cancéreuses et leur capacité à adopter un caractère métastatique.

Le Dr Raphaël Rodriguez conclut : « Notre étude révèle finalement que les processus inflammatoires et cancéreux dépendent de mécanismes moléculaires semblables et pourraient donc bénéficier dans le futur de thérapies innovantes similaires, telles que celle testée avec le Supformine »


L’explication en vidéo du Dr Raphaël Rodriguez :

[1] L’épigénétique étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité. Contrairement aux mutations génétiques qui sont figées, les modifications épigénétiques sur l’ADN ou les histones sont réversibles.

[2] Lire le communiqué de presse « Cancer : un nouveau mécanisme de régulation de l’activité cellulaire impliquant le fer » : https://curie.fr/sites/default/files/medias/documents/2020-08/CPCNRS-CD44ferCancer-FR-emb.pdf

[3] L’étude a été menée à l’Institut Curie, au sein de l’unité Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie, CNRS, Inserm), en collaboration avec l’UVSQ, l’hôpital Raymond Poincaré (AP-HP), Gustave Roussy, l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay), Multimodal Imaging Center (Centre d’imagerie multimodale, CNRS/Institut Curie/Inserm/Université Paris-Saclay), Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/CHU de Lille/Université de Lille), Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III) ainsi que des chercheurs britanniques et australiens.

[4] Le Metformin est un traitement utilisé contre le diabète de type 2, capable de former un complexe bi-moléculaire avec le cuivre.

[5] La transition épithélio-mésanchymateuse (TEM) est la première étape permettant aux cellules cancéreuses de métastaser.

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Les antibiotiques perturbent l’efficacité de l’immunothérapie

03 NOV 2017 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER
 
Une étude publiée dans la revue Science par des chercheurs de Gustave Roussy, l’Inserm, l’Inra, l’AP-HP, IHU Méditerranée Infection et l’Université Paris-Sud démontre que la prise d’antibiotiques affecte l’efficacité d’un traitement par immunothérapie chez des patients atteints d’un cancer. Or, environ 20% des malades du cancer sont sous antibiothérapie. En analysant le microbiote intestinal de patients par métagénomique, les chercheurs ont montré que la présence de la bactérie Akkermansia muciniphila est associée à une meilleure réponse des patients à l’immunothérapie par anticorps anti-PD-1. De plus, en administrant cette bactérie à des souris comportant un microbiote défavorable, l’activité anti-tumorale de l’immunothérapie est restaurée.

Véritable révolution thérapeutique, l’immunothérapie a prouvé sa supériorité sur le traitement standard dans la prise en charge du mélanome métastatique, du cancer du poumon, du rein ou encore de la vessie mais son efficacité est limitée à une proportion de malades. «Nos travaux expliquent en partie pourquoi certains patients ne répondent pas. La prise d’antibiotiques a un impact négatif sur la survie des malades sous immunothérapies. La composition du microbiote est un facteur prédictif de réussite » résument le Dr Bertrand Routy, médecin hématologue à l’origine de ces travaux et sa directrice, le Pr Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire « Immunologie des tumeurs et immunothérapie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy).
Dans une première série, sur 249 patients traités par immunothérapie basée sur l’anti-PD-1/PD-L1 pour un cancer avancé du poumon, du rein ou de la vessie, 28% avaient pris des antibiotiques à cause d’une infection dentaire, urinaire ou pulmonaire mais leur état de santé général n’était pas différent de celui des patients non traités par antibiotiques.

Les résultats de l’étude démontrent qu’en créant un déséquilibre au niveau du microbiote intestinal (ou dysbiose), la prise d’antibiotiques deux mois avant et jusqu’à un mois après le début du traitement a un impact négatif sur la survie sans progression de la maladie  et la survie globale des patients dans ces trois types de cancer.

Un microbiote favorable déterminé par métagénomique
La composition précise du microbiote intestinal a été établie par métagénomique avant puis pendant le traitement sous immunothérapie chez 153 patients atteints d’un cancer du poumon ou du rein. Cette analyse de tous les gènes bactériens présents dans le microbiote intestinal a été menée par l’Inra (MétaGénoPolis, Dr Emmanuelle Le Chatelier). Une composition favorable, enrichie en Akkermansia muciniphila, a été identifiée chez les patients répondant le mieux à l’immunothérapie et chez ceux dont la maladie était stabilisée pendant au moins 3 mois.

Booster un microbiote défavorable
Pour prouver un lien direct de cause à effet entre la composition du microbiote intestinal et l’efficacité de l’immunothérapie, un microbiote favorable (provenant de patients ayant démontré une bonne réponse clinique à l’immunothérapie anti-PD-1) et un microbiote défavorable (provenant de patients en échec) ont été transférés à des souris qui en étaient dépourvues. Les souris transplantées avec le microbiote favorable présentaient une évolution favorable lorsqu’elles étaient traitées par immunothérapie contrairement à celle comportant le microbiote défavorable. Chez ces dernières, l’administration d’Akkermansia muciniphila a permis de restaurer l’efficacité de l’immunothérapie par anti-PD-1. En modifiant le microbiote de la souris, l’efficacité de l’immunothérapie a été rétablie grâce à l’activation de certaines cellules du système immunitaire.
Les résultats d’une équipe américaine (Dr Jennifer Wargo, MD Anderson, Houston, Texas) publiés en même temps dans la même revue viennent appuyer ces données en démontrant que la composition du microbiote de patients atteints d’un mélanome métastatique permet de prédire leur réponse à une immunothérapie anti-PD-1.
Ces travaux se poursuivent dans le cadre du projet Torino-Lumière (programme d’investissement d’Avenir de 9 M€). L’objectif du projet Torino-Lumière est de développer de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique aux immunothérapies des patients porteurs de cancers bronchiques, à partir de l’étude de leur microbiote. Une étude prospective multicentrique a démarré en 2016 avec pour objectif d’établir des signatures bactériennes favorables afin de développer des traitements basés sur une combinaison bactéries/immunothérapies.

À propos de l’immunothérapie
Les immunothérapies ont engendré une révolution thérapeutique en cancérologie. Ces nouvelles immunothérapies, par transfert de lymphocytes T activés ou par anticorps monoclonaux (anti-CTLA4 ou anti-PD1) ou bispécifiques, déclenchent le réveil du système immunitaire du patient.  Elles permettent non seulement de réduire la taille des tumeurs mais aussi, et pour la première fois, de prolonger notablement la survie des malades voire de les guérir de cancers métastatiques ou localement avancés.

À propos du microbiote intestinal
Le microbiote intestinal (anciennement appelé flore intestinale) est un écosystème complexe composé de 100 000 milliards de bactéries, virus, archae, parasites, levures… Ceux-ci colonisent l’intestin dès la naissance et participent à la maturation des défenses immunitaires. Chaque individu est doté d’un microbiote qui lui est propre. Sa composition est dictée par des facteurs génétiques, nutritionnels et environnementaux.

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groupe sanguin

Consulter aussi dans le dictionnaire : groupe
Cet article fait partie du dossier consacré à l'immunité.
Ensemble d'antigènes portés par les éléments figurés du sang et certaines protéines sériques, génétiquement induits et génétiquement indépendants les uns des autres et se répartissant en systèmes. (L'identification de groupes leucocytaires, plaquettaires et d'immunoglobulines conduit à une définition plus extensive des groupes sanguins, définition limitée à l'origine aux seuls groupes érythrocytaires.)

MÉDECINE
Des antigènes portés par des cellules du sang, et identifiés par des anticorps spécifiques définissent les groupes sanguins. D'un individu à l'autre, au sein d'une même espèce, on constate des variations (allotypie).

HISTORIQUE
La découverte par Karl Landsteiner, en 1900, du système ABO constitue l'identification du premier système de groupes sanguins. De loin le mieux connu, il est à la base de la transfusion sanguine. Landsteiner et Philip Levine découvrent, en 1927, les systèmes MN et P, puis Levine, en 1939, démontre l'existence du système Rhésus. Le nom de Rhésus donné à cet antigène, résulte d'une confusion au début avec l'antigène LW, défini par Landsteiner et Alexander Wiener par hétéro-immunisation de lapins avec des hématies du macaque rhésus (Macaca mulatta). On compte actuellement plus de 20 systèmes de groupes érythrocytaires, dont les principaux sont, par ordre chronologique de leur découverte : ABO et Hh, MNS, P, Rh, LW, Lutheran, Kell, Duffy, Lewis.
La découverte du système ABO a permis l'essor de la transfusion sanguine, elle-même à l'origine de progrès considérables en médecine, mais surtout en chirurgie. Ainsi s’est développée l'immunohématologie, enrichie, entre 1955 et 1960, par la reconnaissance des antigènes portés par les leucocytes et les plaquettes. Jean Dausset a montré qu'il s'agit d'un système d'histocompatibilité. En 1956 ont été découverts des groupes de protéines sériques.

LE SYSTÈME ABO
PRINCIPE
Les membranes des érythrocytes (hématies ou globules rouges) humains possèdent des antigènes appelés agglutinogènes, dont les plus importants et les mieux connus sont les agglutinogènes A et B. Selon la présence ou l'absence de ces deux agglutinogènes sur leurs globules rouges, les individus sont répartis en quatre groupes sanguins principaux : le groupe A (qui possède des agglutinogènes A), le groupe B (agglutinogènes B), le groupe AB (qui possède les deux agglutinogènes) et le groupe O (qui ne possède aucun agglutinogène).

Les anticorps anti-agglutinogènes sont appelés agglutinines. Ils peuvent être hérités ou résulter de l'exposition aux globules rouges d'un autre sujet, par exemple au cours d'une transfusion ou pendant une grossesse (par passage d'hématies fœtales dans la circulation sanguine maternelle). Les agglutinines produites par un individu sont dirigées contre le ou les agglutinogènes absents de ses globules rouges.
Ainsi, les individus du groupe A possèdent sur leurs globules rouges des agglutinogènes A, et ils développeront des anticorps dirigés contre les agglutinogènes du groupe B (agglutinines anti-B). Quand on mélange leur plasma avec des cellules du groupe B, ces agglutinines et les agglutinogènes des cellules B réagissent, produisant l'agglutination des cellules du groupe B, puis leur destruction (hémolyse).
De la même façon, les individus du groupe B possèdent des agglutinogènes B, tandis que leurs anticorps sont dirigés contre les agglutinogènes A (agglutinines anti-A).
Les individus du groupe AB possèdent à la fois les agglutinogènes A et B ; ils n’ont ni anticorps anti-A, ni anticorps anti-B : ils n'ont ainsi aucune agglutinine circulante, sinon ils agglutineraient leurs propres globules rouges.
À l’inverse, les sujets du groupe O, dont les globules rouges ne portent aucun agglutinogène, ont des anticorps dirigés contre les deux types d’agglutinogènes : ils ont des agglutinines anti-A et anti-B ; c'est pourquoi il ne peut leur être transfusé que du sang de leur propre groupe.
Certains sujets possèdent, outre l'agglutinogène A, un agglutinogène supplémentaire appelé A1. Le groupe A est donc subdivisé en groupe A1 (ceux qui possèdent les deux agglutinogènes A) et le groupe A2 (ceux qui n'ont que l'agglutinogène A). Ainsi, on distingue en fait six groupes sanguins ABO : A1, A2, B, A1B, A2B, O.

DÉTERMINATION DU GROUPE SANGUIN

Groupes sanguins
La pratique du groupage sanguin dans le système ABO doit comporter obligatoirement deux épreuves : l'une, globulaire, recherche les antigènes sur la membrane des globules rouges avec les anticorps correspondants ; l'autre, sérique, met en évidence les anticorps dans le sérum avec des globules rouges de groupe connu. Un résultat est définitif si les deux épreuves sont concordantes. La détermination des groupes sanguins s'effectue aisément en mélangeant sur une lame les globules rouges d'un sujet avec des antisérums appropriés et en examinant s'il se produit ou non une agglutination.

COMPATIBILITÉS TRANSFUSIONNELLES

Des réactions transfusionnelles hémolytiques graves surviennent en effet lorsque du sang est transfusé à un sujet dont le groupe sanguin est incompatible, c'est-à-dire à un sujet qui possède les agglutinines anti-globules rouges du sang donné (il y a dans ce cas incompatibilité sanguine entre les deux sujets).
Le sang du groupe A peut être transfusé aux individus du groupe A et à ceux du groupe AB, et le sang du groupe B aux sujets du groupe B et à ceux du groupe AB.
Les personnes du groupe AB sont appelées des receveurs universels parce qu'elles n'ont aucune des deux agglutinines anti-A et anti-B (aucun anticorps anti-globule rouge) ; elles peuvent donc recevoir sans risque du sang de n'importe quel groupe. En revanche, leur sang, qui porte les deux agglutinogènes A et B, ne peut être transfusé qu’à des personnes également AB.
À l'inverse, les individus du groupe O sont appelés donneurs universels parce que leurs globules rouges ne portent aucun des deux agglutinogènes A et B ; leur sang ne déclenchera pas de réaction avec des agglutinines et peut donc généralement être injecté à n'importe qui. En revanche, comme ils possèdent à la fois les anticorps anti-A et les anticorps anti-B, ils ne peuvent recevoir que du sang de groupe O.

GROUPES SANGUINS ET GÉNOTYPES
Les groupes sanguins sont héréditaires, et le groupe ABO est porté par un seul locus. Il peut donc y avoir trois types d'allèles A, B et O. L’allèle O est récessif par rapport aux allèles A et B ; les allèles A et B sont, eux, dominants. Plus précisément, s’ils sont présents tous les deux, ils s’expriment tous les deux : ils sont dits codominants.
De sorte qu'un sujet du groupe O présente le génotype OO, celui du groupe A, le génotype AA ou AO, celui du groupe B, le génotype BB ou BO et celui du groupe AB, le génotype AB. Lorsqu'on connaît les groupes sanguins des parents, on peut donc supputer les génotypes possibles de leurs enfants. De même, quand les groupes sanguins d'une mère et de son enfant sont identifiés, il est possible de vérifier qu'un homme de groupe sanguin donné peut ou ne peut pas être le père (un père AB ne peut avoir un enfant O, par exemple). C'est pourquoi la connaissance des groupes sanguins intervient en médecine légale dans la recherche de paternité. Elle ne permet toutefois pas de prouver qu'un homme est le père, mais seulement d'exclure, avec certitude, une éventuelle paternité.

LE SYSTÈME RHÉSUS
Ce système vient apporter une information supplémentaire à la classification établie par les groupes sanguins érythrocytaires. Il distingue 5 types d'antigènes : D, C, c, E et e. La présence de l'antigène D définit le groupe Rhésus positif, et son absence le groupe Rhésus négatif, les autres antigènes étant présents dans l'un et l'autre cas. Les anticorps correspondant à l'antigène D n'existent pas de façon naturelle mais peuvent apparaître après immunisation, lors d'une transfusion ou d'une grossesse, par exemple.

LES AUTRES SYSTÈMES MAJEURS
En matière de transfusion, on peut tenir compte du système Kell, du système Duffy, du système Kidd et du système MNS. Le plus important, le système Kell, fait l'objet d'une détermination chez les femmes enceintes et chez les multitransfusés et comporte 2 antigènes dont le plus fréquent, l'antigène K, stimule une forte production d'anticorps.
D'autres classifications ont trait à d'autres cellules sanguines : les antigènes propres aux plaquettes (essentiellement PLA 1 et PLA 2) offrent peu d'intérêt en transfusion ; certains antigènes sont propres aux granulocytes ; enfin, le système HLA (Human Leucocyte Antigen) repose sur la classification d'antigènes existant sur toutes les cellules du sang, sauf les globules rouges ; il présente un intérêt en transfusion et doit être pris en considération dans la transplantation de moelle osseuse et d'organe.

APPLICATIONS
Les connaissances sur les groupes sanguins ont permis la réalisation, sans danger et efficace, de la transfusion sanguine en ajustant la compatibilité entre le donneur et le receveur. Les applications de l'immunohématologie à la pathologie ont également permis d'élucider les mécanismes physiopathologiques de l'incompatibilité fœto-maternelle aux antigènes du système Rhésus et à d'autres systèmes, et le traitement de la maladie hémolytique néonatale par l'exsanguino-transfusion a pu être réalisé. Les résultats des greffes d'organes sont aussi largement tributaires des connaissances approfondies des groupes sanguins.
La connaissance de ces groupes et de leur transmission héréditaire a permis d'asseoir scientifiquement la recherche de paternité.
Elle a amené également la création d'une nouvelle discipline : l'hémotypologie, qui cherche à définir des groupes d'individus, c'est-à-dire des populations, en s'appuyant sur la répartition dans le monde des systèmes de marqueurs génétiques (groupes sanguins, tissulaires et de protéines). Cette discipline a montré qu'il n'existe pas de gènes marqueurs absolus d'une population et que la notion de race n’a pas de fondement biologique. La rareté ou la fréquence de certains gènes peuvent caractériser une population. Ces différences de fréquence peuvent avoir des conséquences sur le type de pathologie observée. Au Japon, par exemple, la maladie hémolytique néonatale Rhésus est pratiquement inconnue en raison de la rareté du groupe Rhésus négatif.

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