Paris, 19 octobre 2012

TIM et TAM, 2 portes d'entrée du virus de la Dengue dans la cellule
Une étude conduite par l'équipe d'Ali Amara au sein de l'Unité mixte Inserm/CNRS-Université Paris Diderot « Pathologie et virologie moléculaire », à l'Hôpital Saint-Louis, à Paris, en collaboration avec des équipes de l'Institut Pasteur Paris et du Salk Institute à San Diego a permis d'identifier deux familles de récepteurs qui jouent un rôle important dans l'entrée du virus de la dengue dans les cellules. En montrant qu'il est possible d'inhiber in vitro l'infection virale en bloquant la liaison du virus sur ces récepteurs, les chercheurs ouvrent la voie à la possibilité d'une nouvelle stratégie antivirale. Ces travaux, sont publiés online sur le site de la revue Cell Host & Microbe le 18 octobre 2012.
Le virus de la dengue (VD), qui circule sous quatre formes différentes (quatre sérotypes), est transmis à l'homme par des moustiques. Il constitue un problème majeur de santé publique. Dans le monde, deux milliards de personnes sont exposées au risque d'infection et 50 millions de cas de dengue sont recensés par l'OMS chaque année. L'infection souvent asymptomatique ou s'apparentant à un état grippal peut conduire, dans ses formes sévères, à des fièvres hémorragiques fatales. Il n'existe pas actuellement de vaccin préventif ou de traitements antiviraux efficaces contre les quatre sérotypes du VD. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques reste donc un enjeu important.
L'équipe dirigée par Ali Amara a réalisé un criblage génétique pour identifier des récepteurs cellulaires utilisés par le VD pour pénétrer dans les cellules cibles (1). Les chercheurs ont déterminé le rôle important que jouent les récepteurs TIM (TIM-1, 3, 4) et TAM (AXL et TYRO-3) dans le processus d'entrée des quatre sérotypes du VD. En effet, l'équipe d'Ali Amara a réussi à montrer que l'expression de ces 2 familles de récepteurs rend les cellules plus facilement infectables. De plus, les chercheurs ont observé que des anticorps ou des RNA interférents ciblant les molécules TIM et TAM réduisaient considérablement l'infection des cellules cibles par le VD. Les TIM et TAM appartiennent à deux familles distinctes de récepteurs transmembranaires qui interagissent directement (TIM) ou indirectement (TAM) avec la phosphatidylserine, un signal de type « mange moi » permettant la phagocytose et l'élimination des cellules apoptotiques. De façon inattendue, les travaux des chercheurs de l'Inserm ont montré que la phosphatidylserine était abondamment exprimée à la surface des particules virales, et que sa reconnaissance par les récepteurs TIM et TAM est essentielle à l'infection des cellules cibles.

Ces résultats contribuent à élucider la première étape clé du cycle infectieux du VD, et mettent en évidence un nouveau mécanisme d'entrée du VD par mimétisme des fonctions biologiques impliquées dans l'élimination des cellules apoptotiques. La découverte de ces nouveaux récepteurs ouvre également la voie à de nouvelles stratégies antivirales ciblées sur le blocage de la liaison du VD sur les TIM et TAM.

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Paris, 23 juin 2011

Du flair pour retrouver la mémoire !
Des souris amnésiques ont retrouvé la mémoire grâce à une greffe de cellules souches nasales humaines. C'est le résultat d'une expérience de thérapie cellulaire inédite menée par plusieurs équipes universitaires associées au CNRS(1), en collaboration avec une équipe du CHU Nord de Marseille (APHM). Leurs travaux viennent d'être publiés dans The Journal of Clinical Investigation.
Quatre équipes de recherche basées à Marseille et Montpellier1 ont mené une étude préclinique originale : elles ont analysé les effets d'une transplantation de cellules souches olfactives humaines dans le cerveau ou le liquide céphalo-rachidien de souris rendues amnésiques. Quatre semaines après la greffe, des tests comportementaux ont montré que les souris transplantées avaient retrouvé leurs capacités à apprendre et à mémoriser l'emplacement d'un objet ou l'association d'une récompense avec une odeur. Les animaux greffés ont réalisé des scores similaires à ceux observés chez les animaux non lésés tandis que les souris lésées et non greffées demeuraient incapables de réaliser ces tâches d'apprentissage et de mémorisation. Par ailleurs, ces résultats ont été confirmés par l'analyse des tissus : les cellules souches nasales humaines se sont implantées dans les zones lésées et différenciées en neurones. Enfin, la greffe de ces cellules souches a permis de restaurer partiellement le phénomène de potentialisation à long terme, l'un des mécanismes de base de la mémorisation.

L'utilisation de cellules souches nasales présente de nombreux avantages : elles sont faciles à prélever et à cultiver. De plus, chaque individu peut être son propre donneur, ce qui élimine tout risque de rejet immunitaire tout en garantissant un accès immédiat à ces cellules.
A plus long terme, cette étude pourrait ouvrir la voie à un essai clinique basé sur l'autogreffe de cellules souches nasales chez des patients souffrant d'une amnésie post-traumatique ou post-ischémique(2). Par ailleurs, ces recherches se poursuivent sur des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.

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Paris, 19 Juillet 2011

La levure, un outil dans la recherche sur les maladies mitochondriales
La levure de boulanger est un nouvel outil pour mieux comprendre les pathologies mitochondriales. En effet des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et des Universités Bordeaux Segalen et Bretagne Occidentale à Brest ont montré que la levure peut mimer les déficiences mitochondriales et servir ainsi de support dans la recherche de pistes thérapeutiques. Les résultats de ces travaux viennent d'être publiés dans la revue PNAS.
Pathologies d'origine génétique, les maladies mitochondriales sont liées à un dysfonctionnement de la mitochondrie, centrale énergétique de la cellule. Les signes cliniques retrouvés peuvent être neurologiques et musculaires. Ces maladies, rares mais nombreuses, ont un impact sociétal important. Actuellement les traitements sont symptomatiques mais ne ciblent pas les troubles génétiques. En effet, pour tester des molécules susceptibles de traiter directement ces déficiences génétiques, il est important de disposer de modèles pharmacologiques adéquats, non disponibles jusqu'alors pour ces maladies complexes.

C'est pourquoi les équipes de Jean-Paul di Rago de l'Institut de biochimie et génétique cellulaire (CNRS/Université Bordeaux Segalen) et de Marc Blondel de l'unité de Génétique moléculaire et génétique épidémiologique (Inserm/Université de Bretagne Occidentale à Brest/EFS Bretagne) ont développé un système basé sur la levure de boulanger, Saccharomyces cerevisiae. Le modèle a été élaboré, en introduisant, dans la levure, les défauts génétiques responsables chez l'Homme de pathologies liées à un dysfonctionnement mitochondrial du complexe ATP-Synthase (ce système enzymatique est impliqué dans la production mitochondriale d'ATP, l'énergie nécessaire à la cellule). Il a ensuite été utilisé pour cribler des collections de molécules. Les molécules efficaces sur les levures génétiquement modifiées se sont avérées l'être également sur les cellules dérivées de patients présentant les mêmes déficiences.

Ces résultats montrent que les modèles expérimentés miment la maladie et que la levure peut ainsi être utilisée dans l'étude des pathologies liées à des déficits héréditaires en ATP-Synthase. En outre, les chercheurs proposent que l'exploitation de ce modèle pharmacologique soit généralisée à bien d'autres pathologies mitochondriales. 

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