Paris, 28 novembre 2012

Obésité de l'enfant : un calcul simple pour évaluer le risque à la naissance
Prédire dès la maternité, sans examen invasif, quels sont les bébés qui présentent un risque élevé d'obésité ? C'est désormais possible grâce au calculateur mis au point par l'équipe internationale coordonnée par le Professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) (1). En analysant des données recueillies à la naissance chez des enfants finlandais, italiens et américains suivis dans des cohortes, les chercheurs ont créé une équation très simple permettant d'évaluer le risque d'obésité ultérieure des nouveaux nés. Ce test, qui prend en compte les spécificités socio-culturelles de chaque pays, pourrait aider les professionnels de santé à mieux cibler les populations à risque pour agir le plus tôt possible. Ces travaux sont publiés dans la revue PLoS One le 28 novembre 2012.

L'équipe de Philippe Froguel s'est tout d'abord intéressée à une cohorte de 4000 enfants finlandais nés en 1986 et suivis depuis la naissance jusqu'à l'adolescence. En analysant systématiquement toutes les informations récoltées à la naissance, les chercheurs se sont aperçus que l'on disposait dès ce moment d'informations suffisantes pour prédire le risque que ces enfants deviennent obèses pendant l'enfance (à 7 ans) ou l'adolescence (à 16 ans). Ces données sont très simples à obtenir, sans coût ni examen biologique du bébé : indice de masse corporelle (IMC) (2) des deux parents avant la grossesse, prise de poids de la maman pendant la grossesse, poids du bébé à la naissance, profession de la maman, tabagisme pendant la grossesse et nombre d'enfants dans la famille. Après analyse statistique, les chercheurs ont créé avec ces données une équation très simple puis ils l'ont convertie en calculateur Excel automatique qui fournit une valeur de risque d'obésité ultérieure des nouveaux nés (http://files-good.ibl.fr/childhood-obesity).

Chacune des données incorporées dans l'équation est un facteur de risque déjà reconnu d'obésité infantile, mais c'est la première fois que ces données sont utilisées de manière « combinée » pour prédire dès la naissance la survenue d'un surpoids. L'équation permet ainsi de repérer les 25% de familles d'enfants finlandais présentant le risque le plus élevé d'obésité, et qui à elles seules constituent 80% des enfants finlandais obèses de la cohorte. L'utilisation de l'équation aurait donc pu permettre de les identifier dès la naissance.

Les chercheurs lillois ont ensuite validé leur équation dans différentes populations infantiles : une cohorte italienne de 1500 enfants nés dans les années 1980, et une plus récente de 1000 enfants américains (Project Viva). Ils ont montré que pour améliorer l'efficacité de l'équation, il fallait l'adapter à chaque pays et incorporer des caractéristiques supplémentaires reconnues comme jouant un rôle dans l'obésité infantile et propres à chaque population (par exemple l'ethnicité aux Etats-Unis).

En Europe, l'obésité infantile touche entre 10% et 25% des enfants. En France, 12% des enfants de 5 ans sont en surpoids, dont 3,1% sont obèses. L'obésité de l'enfant débute souvent très tôt, avant 5 ans, et semble être déclenchée par la croissance extrême des premiers mois de vie. Une fois installée, elle est difficilement curable. La prévention est donc la meilleure stratégie pour lutter contre cette épidémie et elle doit être la plus précoce possible. Des données récentes montrent en effet l'intérêt d'éduquer les parents des nourrissons et notamment de prévenir les suralimentations et les erreurs nutritionnelles.
L'équation mise au point par l'équipe lilloise permettrait de concentrer les efforts des professionnels de santé (médecins PMI, pédiatres, diététiciens, psychologues…) sur les enfants présentant les risques les plus élevés. Elle permettrait notamment de cibler des familles peu touchées par les campagnes d'information à grande diffusion (type Programme national de nutrition santé en France), qui ont des effets favorables seulement dans les milieux favorisés.
L'équipe de Philippe Froguel a enfin montré qu'il n'était pas pertinent de prendre en compte dans l'équation les facteurs génétiques fréquents qui jouent un rôle mineur dans la prédiction de l'obésité "commune" de l'enfant. Ces résultats ne doivent cependant pas occulter le fait qu'au moins 5% des obésités sévères de l'enfant sont dues à des mutations génétiques ou à des anomalies chromosomiques responsables de troubles majeurs de l'appétit.
Voir l'article dans PLoS One

Notes :
(1) Ces travaux ont été réalisés par l'équipe franco-britannique coordonnée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) et Imperial College London, en collaboration avec l'équipe anglo-finlandaise du professeur Marjo-Ritta Jarvelin (Imperial College London et Université d'Oulu), avec l'équipe américaine du professeur M. Gillman (Université Harvard), et le service de pédiatrie de Vérone dirigée par le professeur C. Maffeis. Ces travaux s'inscrivent également dans le cadre du projet EGID (European Genomic Institute for Diabetes, CNRS/Inserm/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille/CHRU Lille).
(2) L'IMC est calculé en divisant le poids par la taille au carré.

Références :
Anita Morandi, David Meyre, Stéphane Lobbens, Ken Kleinman, Marika Kaakinen, Sheryl L. Rifas-Shiman, Vincent Vatin, Stefan Gaget, Anneli Pouta, Anna-Liisa Hartikainen, Jaana Laitinen, Aimo Ruokonen, Shikta Das, Anokhi Ali Khan, Paul Elliott, Claudio Maffeis, Matthew W. Gillman, Marjo-Riitta Järvelin, Philippe Froguel
Estimation of newborn risk for child or adolescent obesity : lessons from longitudinal birth cohorts
PLOS ONE, 28 novembre 2012.

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Ataxie de Friedreich : une thérapie génique efficace chez l’animal

COMMUNIQUÉ | 07 AVRIL 2014 - 9H33 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


L’équipe d’Hélène Puccio, directrice de recherche Inserm à l’IGBMC (Inserm / CNRS / Université de Strasbourg), en collaboration avec celle de Patrick Aubourg (Inserm et Professeur de Neuropédiatrie à l’hôpital Bicêtre-Paris Sud) a démontré chez la souris, l’efficacité d’une thérapie génique sur l’atteinte cardiaque associée à l’ataxie de Friedreich, une maladie neurodégénérative rare héréditaire. Le transfert d’une copie normale du gène déficient dans la maladie, via un vecteur viral, a permis de guérir complètement et très rapidement le cœur malade des souris traitées. Ces résultats sont publiés le 06 Avril 2014 dans la revue Nature Medicine.

L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare et grave, associant une atteinte neurodégénérative progressive, une atteinte du cœur et un risque accru de diabète. Cette pathologie concerne une naissance sur 50 000. Aucun traitement efficace n’est disponible à l’heure actuelle pour cette maladie. L’ataxie de Friedreich débute le plus souvent à l’adolescence par des troubles de l’équilibre et de coordination (ataxie) des mouvements volontaires des jambes et des bras, confinant la plupart des patients au fauteuil roulant au bout de 10 à 20 ans d’évolution. Ce sont cependant les complications cardiaques qui engagent le pronostic vital chez 60 % des patients, le plus souvent avant l’âge de 35 ans.
La maladie est causée par une mutation principale dans le gène FXN, qui conduit à une réduction drastique de la production de la protéine appelée « frataxine ». Le taux réduit de frataxine perturbe l’activité de la mitochondrie, un organite essentiel à la cellule et qui joue un rôle fondamental dans la production d’énergie. Les tissus nerveux (cervelet, moelle épinière) et cardiaque sont particulièrement touchés par ce déficit énergétique, qui peut provoquer jusqu’à une insuffisance cardiaque fatale.
Les équipes d’Hélène Puccio, directrice de recherche Inserm, et Patrick Aubourg ont développé une approche thérapeutique basée sur l’utilisation d’un virus adéno-associé (AAV)[1], qui est connu pour cibler et faire exprimer avec efficacité un gène thérapeutique dans les cellules cardiaques. Le virus a été modifié pour être rendu inoffensif, tout en gardant sa capacité d’introduire une copie normale du gène FXN dans les cellules du cœur et d’y faire ainsi exprimer la frataxine normale.
L’équipe d’Hélène Puccio a testé sur un modèle de souris reproduisant les symptômes cardiaques des patients atteints d’ataxie de Friedreich l’efficacité de ce traitement. Les résultats de l’étude démontrent qu’une seule injection d’AAVrh10 exprimant la frataxine par voie intraveineuse permet, non seulement d’empêcher le développement de l’atteinte cardiaque chez des animaux avant l’apparition des symptômes, mais de façon plus impressionnante, un rétablissement complet et rapide du cœur d’animaux à un stade avancé de la maladie cardiaque. Au bout de trois semaines de traitement, le cœur redevient totalement fonctionnel, l’aspect du tissu cardiaque et la fonction des mitochondries sont très proches de ceux de souris saines. « C’est la première fois qu’une thérapie génique permet une rémission complète, durable et aussi rapide d’une maladie cardiaque dans un modèle animal. » explique Hélène Puccio.


Mesure de l’activité d’une protéine mitochondriale (en bleu) essentielle à la production d’énergie cellulaire et qui est perturbée en absence de frataxine (absence de marquage dans le cœur non traité). Le traitement par thérapie génique exprimant la frataxine permet de corriger sur la totalité de la surface du cœur l’activité de cette protéine essentielle. © Inserm / H. Puccio

Par ailleurs,  le système nerveux central étant une autre cible des vecteurs AAV, les équipes d’Hélène Puccio et Patrick Aubourg sont en train de vérifier si une approche similaire de thérapie génique pourrait être aussi efficace qu’elle l’est pour le cœur, au niveau de la moelle épinière et du cervelet.
Ces résultats prometteurs font d’ores et déjà l’objet d’un développement pour proposer aux patients atteints d’ataxie de Friedreich et une cardiomyopathie évolutive un traitement par thérapie génique. Dans cet objectif, trois des auteurs de la publication ont créé AAVLife, entreprise française dédiée à la thérapie génique pour les maladies rares, pour entreprendre les essais chez l’homme. Cet essai a fait l’objet d’une demande de dépôt de brevet par Inserm Transfert.
Cette étude a été réalisée notamment grâce au soutien des associations FARA[2], AFAF[3] et l’AFM[4].
 

[1] AAV : plus particulièrement le serotype AAVrh10.
[2] Friedreich’s Ataxia Research Alliance, association américaine dédiée au traitement de l’ataxie de Friedreich
[3] Association Française de l’Ataxie de Friedreich
[4] Association Française contre les Myopathies

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Listériose

Sous titre
Une infection d’origine alimentaire sous haute surveillance

Longtemps méconnue du fait de sa rareté, la listériose est aujourd'hui considérée comme un problème de santé publique. Cette infection alimentaire est due à la bactérie Listeria monocytogenes. L'infection peut avoir des conséquences graves. Elle survient préférentiellement chez des personnes aux défenses affaiblies. Elle représente aussi une menace sérieuse pour les fœtus ou les nouveau-nés en cas d’ingestion d’aliments contaminés par la mère.
       

       

       

*         TEMPS DE LECTURE 15 minutes 
DERNIÈRE MISE À JOUR 25.03.16 
DIFFICULTÉ 3 sur 5
*        
Dossier réalisé en collaboration avec Pascale Cossart (unité Inserm 604/Institut Pasteur/Inra, Interactions bactéries-cellules) et Marc Lecuit (unité Inserm 1117 /Institut Pasteur, Biologie des infections)

Comprendre la Listériose
La bactérie Listeria monocytogenes a été décrite pour la première fois en 1926. Malgré la survenue de nombreuses épidémies de listériose dans le monde, il a fallu attendre les années 1980 pour que l’ingestion d’aliments contaminés soit reconnue comme la cause de la maladie. Depuis, de très sévères règles d'hygiène ont été imposées à la filière agro-alimentaire, et L. monocytogenes fait l'objet de recherches intensives. La maladie elle-même est surveillée, au niveau national comme international.

Une maladie potentiellement grave
Lorsqu'une personne en bonne santé consomme des aliments contaminés par Listeria monocytogenes, la bactérie n’engendre en général pas de symptômes. L’infection est alors considérée comme non invasive. Une gastroentérite fébrile peut être observée en cas d’ingestion d’aliments massivement contaminés.
En revanche, chez un consommateur aux défenses immunitaires affaiblies par l'âge, la maladie – cancer, maladie hépatique, insuffisance rénale, diabète, sida... – ou un traitement immunosuppresseur (personne transplantée de moelle ou d’organe, maladie auto-immune, patient sous chimiothérapie), la bactérie qui traverse la paroi intestinale peut se disséminer dans l'organisme. Cette forme invasive se manifeste de quelques jours à environ deux semaines après l'ingestion de l'aliment contaminé. Elle se traduit soit par une septicémie (infection du sang), soit par une atteinte cérébrale (méningite, méningoencéphalite) pouvant laisser des séquelles neurologiques. La létalité atteint alors 30%.
Si une femme enceinte est contaminée, elle développe parfois un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, maux de tête, fatigue, courbatures) sans gravité. La bactérie qui est présente dans le sang maternel peut traverser le placenta, infecter le fœtus et provoquer un avortement spontané, une mort intra-utérine ou une naissance prématurée. Il arrive aussi que le nouveau-né soit contaminé au moment de l'accouchement. Il présente alors une détresse respiratoire et des signes neurologiques, ou, plus rarement, cutanés. Malgré les traitements antibiotiques administrés aux mères concernées, l’infection du fœtus ou du nouveau né reste très fréquente et grave.

Prévention : l'hygiène d'abord
L'origine alimentaire de la listériose n'a été mise en évidence qu'en 1981, lors d'une épidémie à Halifax (Canada). La bactérie n'altère ni l'aspect, ni l'odeur, ni le goût des aliments, ce qui la rend d'autant plus redoutable. En général, mais ce n'est pas une règle absolue, les denrées contaminées sont des produits animaux (fromage et charcuterie, entre autres). La prévention passe d'abord par un contrôle à la source. Chez l'éleveur, cela suppose l'hygiène de la traite, le refroidissement du lait ou l'isolement des animaux malades. Durant la transformation, les produits agroalimentaires subissent un contrôle rigoureux portant sur la chaîne du froid, l'hygiène des pratiques, des locaux et des infrastructures, ainsi que sur la cuisson.

A la maison, chacun doit veiller :
*         à la propreté de la cuisine, et en particulier celle du réfrigérateur qui doit être réglé à 3-4°C et régulièrement nettoyé et désinfecté à l'eau javellisée ;
*         à la séparation entre produits crus (viande, légumes) et aliments cuits ou prêts à consommer ;
*         au respect des dates limites de consommation (car la bactérie peut croître à 4°C) ;
*         à la cuisson soigneuse des restes (qui ne doivent pas être conservés plus de trois jours) ;
*         au lavage des légumes et des herbes aromatiques avant utilisation.
Ces règles de base deviennent particulièrement importantes pour les femmes enceintes et les personnes fragiles. Il leur est en outre recommandé d'éviter certains aliments à risque (voir encadré).

Personnes à risque : les aliments à éviter
*         fromages au lait cru (surtout les pâtes molles), croûte des fromages, fromages vendus râpés
*         charcuterie cuite (rillettes, pâtés, foie gras, produits en gelée, etc.), éviter les aliments servis à la coupe
*         poissons fumés, coquillages crus, surimi, tarama…
*         graines germées crues (soja…)
*         viande hachée
*
Un rebond inexpliqué de l'incidence
Dans les années 1990, à la suite d'épidémies en Europe et en Amérique du Nord, une surveillance sévère a été établie dans les filières agro-alimentaires, et la déclaration obligatoire de la maladie mise en place. L'incidence de la listériose, qui touchait auparavant environ 15 personnes par million d'habitants en France, est alors descendue jusqu'à 3,5 personnes par million au début des années 2000 (soit un peu moins de 200 cas en 2001). Un rebond est cependant survenu à partir de 2006, en France comme en Allemagne, en Irlande, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni. L'incidence de la maladie s'est stabilisée à environ 5 personnes par million depuis 2008. C'est ainsi que 374 patients ont été diagnostiqués en France en 2014. Ils avaient en moyenne 71 ans et les trois-quarts d'entre eux souffraient d'une pathologie associée. Il s'agissait de cas sporadiques, aucune épidémie ne s'étant déclarée depuis plusieurs années, dans le contexte de la surveillance nationale épidémiologique et microbiologique de la listériose. Les raisons de cette augmentation récente ne sont pas précisément connues. Elles pourraient être liées au vieillissement de la population, et à l’utilisation accrue des traitements immunosuppresseurs dans cette population.

Une maladie très surveillée, à fort impact économique
La production, la transformation et la distribution des aliments sont placées sous la surveillance constante de la Direction générale de l'alimentation (DGA), qui prélève chaque année plus de 60 000 échantillons, et de la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF). Les professionnels, qui doivent répondre aux normes françaises et européennes, mettent aussi en place un autocontrôle. En cas de dépassement du seuil de contamination (plus de 100 bactéries/g),  voire en cas de simple présence pour certains aliments, les matrices ou les aliments sont retirés de la chaine de production ou de la vente.
En cas de listériose avérée, la déclaration est obligatoire (circulaire DGS/VS 98/240 du 15 avril 1998). Un résumé du tableau clinique et de son évolution, ainsi qu'un questionnaire sur les habitudes alimentaires du patient, sont adressés à l'Institut de veille sanitaire (InVS) qui supervise en continu les aspects cliniques et épidémiologiques de la maladie. Les souches de Listeria d’origine clinique et alimentaires sont adressées au Centre national de référence (CNR) des Listeria, hébergé à l'Institut Pasteur, qui assure leur typage moléculaire afin de détecter des cas groupés évocateurs d’une épidémie débutante et d’identifier la source alimentaire impliquée. La technique de référence pour ce typage est la PFGE (pulse field gel electrophoresis). Le CNR Listeria a développé une méthode de typage par analyse de la séquence génomique
génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
, et celle-ci est actuellement utilisée en routine dans la surveillance.
Si des cas groupés apparaissent, l'InVS peut activer la Cellule interministérielle listeria – comprenant des représentants de l’InVS, du CNR, de la Direction générale de la santé (DGS), de la DGAL, de la DGCCRF et de l'Anses – qui décide d'interventions complémentaires (recueil d’information, prélèvements, contrôles, éventuel rappel) sur les lieux d’achat ou de production de l'aliment incriminé.
L’Agence européenne de sécurité des aliments (EFSA) et l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) coordonnent les actions de surveillance au niveau européen.

Les antibiotiques à la rescousse
La listériose est diagnostiquée par une analyse microbiologique qui confirme la présence de L. monocytogenes dans le sang, le placenta, le liquide céphalo-rachidien ou, plus rarement, dans un autre type de prélèvement (liquide d’ascite, ponction articulaire ou prélèvement périnatal). L'hospitalisation s'impose alors quasi systématiquement.
Le traitement repose sur de fortes doses d'antibiotiques, associant à la phase initiale et en l’absence d’allergie, l’amoxicilline et un aminoside (en général la gentamicine) chez l'adulte et le nouveau-né. Ces traitements sont administrés par voie intraveineuse. L’amoxicilline est poursuivie durant trois à quatre semaines. Il en va de même pour une femme enceinte présentant un syndrome pseudo-grippal, que la listériose soit diagnostiquée ou simplement suspectée.
La résistance aux antibiotiques de Listeria ne pose pas de problème en pratique clinique, car la totalité des souches rencontrées sont sensibles au traitement de référence. Des cas de résistance isolée à des antibiotiques peu ou pas utilisés ont cependant été décrits. Selon Pascale Cossart, qui dirige l'unité des Interactions bactéries-cellules à l'Institut Pasteur, "il existe quelques souches résistantes à certains antibiotiques mais l'infection reste traitable. L'essentiel est d'établir le diagnostic et de traiter le plus tôt possible : il faut éviter que la bactérie atteigne le cerveau et entraîne des séquelles neurologiques."
Enfin, pour une personne ayant mangé un aliment reconnu comme contaminé mais ne présentant pas de symptôme, aucun test biologique ni traitement ne s'impose. Il faut en revanche surveiller durant deux mois l'apparition de fièvre ou de maux de tête, et consulter alors immédiatement en signalant au médecin la consommation de cet aliment.

Listeria monocytogenes : une bactérie bien armée
Listeria monocytogenes est une bactérie saprophyte (microorganisme qui se nourrit en absorbant de la matière organique en décomposition), très résistante aux conditions extérieures. Elle vit dans les sols, les eaux ou sur les végétaux. Une proportion importante des animaux d'élevage l’héberge naturellement dans leur intestin, et leurs excréments contaminent le milieu.
Capable de se multiplier à basse température, elle peut proliférer dans les réfrigérateurs et les ateliers de transformation de la filière agroalimentaire. De plus, elle supporte les milieux salés (saumures) et acides. Sensible à la chaleur, elle est en revanche absente des aliments cuits et des conserves, mais une contamination peut intervenir après la cuisson.
L. monocytogenes est un bacille (bactérie en forme de bâtonnet) capable de pénétrer et survivre dans les cellules de son hôte. Elle dispose pour cela de tout un arsenal d'outils moléculaires (voir encadré). Cette aptitude à pénétrer dans les cellules lui permet de traverser la paroi intestinale ainsi que les enveloppes protectrices du cerveau et de la barrière placentaire.

Une bactérie modèle pour les mécanismes d'infection et la réponse de l’hôte
"Listeria monocytogenes est devenue un véritable modèle d'infection, étudié par de nombreuses équipes en Europe (France, Allemagne, Espagne, Portugal) et en Amérique (Etats-Unis, Canada)" souligne Marc Lecuit, qui dirige l'unité de Biologie des infections à l'Institut Pasteur. Elle doit ce statut à sa capacité de pénétrer dans la cellule et à franchir les barrières intestinale, placentaire et hémato-encéphalique. Elle est également capable de moduler la réponse inflammatoire et est éliminée de l’organisme par l'immunité cellulaire (celle qui fait intervenir des lymphocytes T).
Grâce à L. monocytogenes, il est possible de mieux comprendre comment d'autres pathogènes peuvent eux-mêmes franchir ces barrières. C'est aussi grâce à elle qu'ont été mis en évidence les mécanismes de l'immunité cellulaire.

Les enjeux de la recherche
Depuis les années 1980, L. monocytogenes fait l'objet de recherches intensives portant en particulier sur son interaction avec l'hôte et ses mécanismes infectieux. "Nous analysons cette bactérie sous toutes ses facettes depuis 30 ans, à l'aide de toutes les techniques et approches disponibles" souligne ainsi Pascale Cossart, dont l'unité s'intéresse aux bases moléculaires et cellulaires de l’infection depuis 1986. La chercheuse a également coordonné le séquençage complet du génome de Listeria monocytogenes, achevé en 2000 dans le cadre d’un consortium européen, et celui du génome de Listeria innocua, espèce très voisine mais non pathogène.
A cette "dissection" détaillée de la bactérie elle-même s'ajoute le travail de l'équipe de Marc Lecuit, qui se focalise sur les interactions de cette dernière avec son hôte. Il lui a notamment fallu pour cela créer un modèle de souris "humanisée" dont Listeria traverse la barrière intestinale (ce qu'elle ne fait pas normalement chez la souris) et la barrière placentaire. Le Centre national de référence (CNR) Listeria – centre collaborateur de l'OMS – est rattaché à ce laboratoire. Outre sa fonction première de surveillance microbiologique, le CNR génère des données que le laboratoire exploite expérimentalement. Ainsi, en comparant les bactéries présentes chez les malades déclarés et celles provenant de prélèvements routiniers sur les aliments à risque, l'équipe a très récemment démontré, en collaboration avec l'unité de Génomique évolutive des microbes (Institut Pasteur/CNRS UMR 3525), l'existence de souches hypervirulentes, plus souvent présentes chez les patients.
*        
Des études observationnelles inédites
L'unité Inserm 1117, en collaboration avec l'InVS, mène depuis 2010 des études cliniques nationales sur la forme invasive de la maladie :
*         MONALISA (Multicentric Observational National Analysis for Listeriosis and Listeria, un programme financé par l'ANR), première étude prospective jamais menée sur la listériose, cherche à identifier chez les patients des facteurs de risque, des facteurs pronostiques et des biomarqueursbiomarqueursParamètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.

de l’infection, ainsi qu’à caractériser le tableau clinique et les pratiques thérapeutiques actuelles.
*         Listeriagen constitue le volet génétique de MONALISA, puisqu'il s'agit d'identifier chez l’homme d'éventuels facteurs génétiques de susceptibilité à la maladie.
*         MONALISA Baby veut évaluer les conséquences à long-terme de l’infection chez les enfants atteints de listériose à la naissance. Il s'agit en particulier de distinguer les effets de la septicémie, de l'atteinte cérébrale et de la prématurité sur leur développement.


SUR LE MÊME SUJET
*        
*         Communiqués de presse
    * 01.02.16 Listeria : des souches hypervirulentes à tropisme cérébral et placentaire
*        
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POUR ALLER PLUS LOIN
    * Centre national de référence des Listeria - Institut Pasteur
    * Listériose – dossier de l’Institut de veille sanitaire
    * Listériose – dossier de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail
    * Listériose - dossier du ministère de la Santé
    * Sécurité sanitaire des aliments - Aide-mémoire de l’OMS
    * Listeria, méfiez-vous du fromage ! – dossier du site allodocteurs.fr
    * Interactions bactéries-cellules - site de l’unité dirigée par Pascale Cossart
    * Biologie des infections - site de l’unité dirigée par Marc Lecuit
    * Présentation de Listeria - eBioseminar (en anglais)

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Mémoire

Sous titre
Une affaire de plasticité synaptique
        

La mémoire permet d'enregistrer des informations venant d'expériences et d'événements divers, de les conserver et de les restituer. Différents réseaux neuronaux sont impliqués dans différents types de mémorisation. La meilleure connaissance de ces processus améliorent la compréhension de certains troubles mnésiques et ouvrent la voie à des interventions possibles dans l’avenir.
       

       TEMPS DE LECTURE 20-25 min 
DERNIÈRE MISE À JOUR 01.10.14 
DIFFICULTÉ 4 sur 5
*        
Dossier réalisé en collaboration avec Francis Eustache, directeur de l'unité 1077 Inserm/EPHE/UCBN "Neuropsychologie et neuroanatomie fonctionnelle de la mémoire humaine"

Comprendre le fonctionnement de la mémoire

Cinq systèmes interconnectés

La mémoire se compose de cinq systèmes de mémoire impliquant des réseaux neuronaux distincts bien qu’interconnectés :
*         La mémoire de travail (à court terme) est au cœur du réseau.
*         La mémoire sémantique et la mémoire épisodique sont deux systèmes de représentation consciente à long terme.
*         La mémoire procédurale permet des automatismes inconscients.
*         La mémoire perceptive est liée aux sens.
Cet ensemble complexe est indispensable à l’identité, à l’expression, au savoir, aux connaissances, à la réflexion et même à la projection de chacun dans le futur.
La mémoire de travail
La mémoire de travail (ou mémoire à court terme) est en fait la mémoire du présent. Elle permet de retenir des informations pendant quelques secondes, voire quelques dizaines de secondes. Nous la sollicitons en permanence à chaque instant, par exemple pour retenir un numéro de téléphone le temps de le noter. Dans la plupart des cas, les mécanismes neurobiologiques associés à la mémoire de travail ne permettent pas le stockage à long terme de ce type d’informations : leur souvenir est vite oublié. Néanmoins, il existe des interactions entre le système de mémoire de travail et ceux de la mémoire à long terme. Elles permettent la mémorisation de certains événements et, ainsi, de se remémorer des souvenirs anciens face à certaines situations présentes, afin de mieux s’adapter.

7, le nombre magique
Le chiffre 7 serait le "nombre magique" de la mémoire de travail. Il s’agit du nombre d’éléments pouvant être mémorisés simultanément à court terme, avec une marge de plus ou moins deux événements.  En moyenne, nous sommes donc tous capables de retenir pendant quelques secondes entre 5 et 9 items. Par exemple, la suite [7, 9, 6, 4, 0, 9, 2] représente 7 chiffres. Elle peut aussi se lire [796, 409, 2] ce qui n’en représente plus que trois (et laisse la possibilité de retenir quatre autres items). De même, une suite de mots longs et compliqués comme [perroquet, colibri, araignée, diplodocus, chimpanzé, kangourou, ornithorynque] représente 7 mots que l’on peut retenir, bien qu’elle soit composée d’un bien plus grand nombre de lettres.
Divers procédés mnémotechniques utilisent cette propriété de notre cerveau pour élargir les capacités de la mémoire de travail.

La mémoire sémantique
La mémoire sémantique permet l’acquisition de connaissances générales sur soi (son histoire, sa personnalité) et le monde (géographie, politique, actualité, nature, relations sociales ou encore expérience professionnelle). C’est la mémoire du savoir et de la connaissance. Elle concerne des données personnelles accessibles à notre conscience et que l’on peut exprimer.

La mémoire épisodique
La mémoire épisodique est une forme de mémoire explicite. Elle permet de se souvenir de moments passés (événements autobiographiques) et de prévoir le lendemain. En effet, lorsqu’on demande à une personne d’évoquer un souvenir qui s’est déroulé au cours des derniers mois ou de penser aux prochaines vacances afin d’imaginer ce qui va s’y passer, ce sont les mêmes circuits cérébraux qui sont activés. Les détails des souvenirs épisodiques se perdent avec le temps (où, quand et comment l’événement s’est-il passé ?). Les traits communs aux différents événements vécus s’amalgament les uns aux autres pour devenir des connaissances qui ne sont plus liées à un événement particulier. La plupart des souvenirs épisodiques se transforment donc, à terme, en connaissances générales.

La mémoire procédurale
La mémoire procédurale est la mémoire des automatismes. Elle permet de conduire, de marcher, de faire du vélo ou du ski sans avoir à réapprendre à chaque fois. Cette mémoire est particulièrement sollicitée chez les artistes ou encore les sportifs pour acquérir des procédures parfaites et atteindre l’excellence. Ces processus sont effectués de façon implicite, c’est à dire inconsciente. La personne ne peut pas vraiment expliquer comment elle procède, pourquoi elle tient en équilibre sur ses skis ou descend sans tomber. Les mouvements se font sans contrôle conscient et les circuits neuronaux sont automatisés.

La mémoire perceptive
La mémoire perceptive dépend des modalités sensorielles, notamment de la vue pour l’espèce humaine. Cette mémoire fonctionne beaucoup à l’insu de l’individu. Elle permet de retenir des images ou des bruits sans s’en rendre compte. C’est elle qui permet à une personne de rentrer chez elle par habitude, grâce à des repères visuels. Cette mémoire permet de se souvenir des visages, des voix, des lieux.


La mémoire fonctionne en réseaux

Du point de vue neurologique, il n’existe pas "un" centre de la mémoire dans le cerveau. Les différents systèmes de mémoire mettent en jeu des réseaux neuronaux distincts, observables par imagerie médicale au cours de tâches de mémorisation ou de récupération d’informations diverses. Ces réseaux sont néanmoins interconnectés et fonctionnent en étroite collaboration : un même événement peut avoir des contenus sémantique et épisodique et une même information peut être représentée sous forme explicite et implicite.
La mémoire procédurale recrute des réseaux neuronaux sous-corticaux et dans le cervelet.
La mémoire sémantique implique des réseaux neuronaux disséminés dans des régions très étendues ainsi que dans les lobes temporaux, notamment dans leurs parties les plus antérieures.
La mémoire épisodique fait appel à des réseaux neuronaux dans l’hippocampe
hippocampe
Structure du cerveau impliquée dans les processus de mémorisation et de navigation spatiale.
et plus largement dans la face interne des lobes temporaux.
Enfin, la mémoire perceptive recrute des réseaux neuronaux dans différentes régions corticales, à proximité des aires sensorielles.

Des souvenirs multiples naissent les raisonnements
Les mémoires s’appuient les unes sur les autres ! Si vous savez qu'un 4x4 est une voiture, vous pouvez dire qu'un 4X4 a des freins, même si personne ne vous l’a dit et que vous ne les avez jamais vus. Vous déduisez cela du fait que toutes les voitures ont des freins. Ce type de raisonnement utile dans la vie quotidienne se fait essentiellement à partir des connaissances stockées en mémoire. Ainsi, plus les connaissances mémorisées sont importantes, plus il est facile de faire des analogies.

Encodage et stockage de l’information, une affaire de plasticité synaptique

Les processus de stockage sont difficiles à observer par imagerie cérébrale car ils relèvent de mécanismes de consolidation qui s’inscrivent dans la durée. Néanmoins, l’hippocampe semble jouer un rôle central dans le stockage temporaire et plus durable des informations explicites, en lien avec différentes structures corticales.
La mémorisation résulte d’une modification des connexions entre les neurones d’un système de mémoire : on parle de " plasticité synaptique " (les synapses
synapses
Zone de communication entre deux neurones.
étant les points de contacts entre les neurones).
Lorsqu’une information parvient à un neurone, des protéines sont produites et acheminées vers les synapses afin de les renforcer ou d’en créer de nouvelles. Cela produit un réseau spécifique de neurones associé au souvenir qui se grave dans le cortex. Chaque souvenir correspond donc à une configuration unique d’activité spatio-temporelle de neurones interconnectés. Les représentations finissent par être réparties au sein de vastes réseaux de neurones d’une extrême complexité.
L’activation régulière et répétée de ces réseaux permettrait dans un second temps de renforcer ou de réduire ces connexions, avec pour conséquence de consolider le souvenir ou au contraire de l’oublier. Il est important de préciser que l’oubli est associé au bon fonctionnement de la mémoire en dehors de cas pathologiques.
Des travaux suggèrent le rôle d’une molécule appelée PKM zêta dans le maintien de la mémoire à long terme. Chez l’animal, elle permet d’entretenir les molécules modifiées pendant l’encodage et d’empêcher qu’elles ne se dégradent avec le temps, consolidant ainsi les réseaux associés aux souvenirs.
La libération de neurotransmetteurs
neurotransmetteurs
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
, notamment celle de glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
et de NMDA, ainsi que l’expression d’une protéine qui augmente la libération de glutamate, la syntaxine,  sont associées à la plasticité synaptique.  Sur le plan morphologique, cette plasticité est associée à des remaniements des réseaux neuronaux : changement de forme et de taille des synapses, transformation de synapses silencieuses en synapses actives, croissance de nouvelles synapses.
Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue et les changements de connexions sont plus éphémères, pouvant expliquer des difficultés croissantes à retenir des informations. Par ailleurs, dans les rares formes familiales de la maladie d’Alzheimer, des mutations sont associées à des défauts de plasticité des synapses qui pourraient expliquer, dans ce cas, les troubles majeurs de mémoire.

Le sommeil consolide la mémoire
Une leçon s’apprend mieux le soir avant de dormir, c’est un fait ! Des expériences de rappel d’informations montrent que le fait de dormir améliore la mémorisation, et ce d’autant plus que la durée du sommeil est longue. A l’inverse, des privations de sommeil (moins de quatre ou cinq heures par nuit) sont associées à des troubles de la mémoire et des difficultés d’apprentissage. Par ailleurs, le fait de stimuler électriquement le cerveau (stimulations de 0,75 Hz) pendant la phase de sommeil lent (caractérisée par l’enregistrement d’ondes corticales lentes à l’encéphalogramme) améliore les capacités de mémorisation d’une liste de mots.
Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : Pendant le sommeil, l’hippocampe est au repos et cela éviterait des interférences avec d’autres informations au moment de l’encodage du souvenir. Il se pourrait aussi que le sommeil exerce un tri, débarrassant les souvenirs de leur composante émotionnelle pour ne retenir que l’informationnelle, facilitant ainsi l’encodage.
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La réserve cognitive, soutien de la mémoire
Les chercheurs découvrent progressivement des facteurs qui accroissent les capacités de mémorisation et semblent stabiliser les souvenirs dans le temps. C’est le cas de la réserve cognitive : un phénomène associé à des connections fonctionnelles entre les neurones extrêmement nombreuses, résultant des apprentissages, d’une stimulation intellectuelle tout au long de la vie ou encore des relations sociales épanouies.
A ce jour les chercheurs ne savent pas précisément quels ingrédients éducationnels et sociaux participent précisément à la constitution de cette réserve cognitive. Des études menées chez les rongeurs montrent cependant que le séjour d'animaux dans des environnements complexes (dits " enrichis ") améliore leur capacité d'apprentissage et de mémoire. D’autres travaux, conduits chez l’Homme, indiquent que les personnes qui ont un haut degré d’éducation, développent les symptômes de la maladie d’Alzheimer plus tardivement que les personnes qui n’ont pas fait d’études. Ces résultats, issus de recherches en épidémiologie portant sur de très grands nombres de sujets, s’expliqueraient par la capacité du cerveau à compenser les dégénérescences neuronales liées à la maladie grâce à la mobilisation de circuits alternatifs, du fait d’un meilleur réseau de connexions entre les neurones chez les personnes qui ont un niveau d’éducation élevé.
D’autres facteurs contribuent à la consolidation de la mémoire sans que l’on en connaisse parfaitement les mécanismes : le sommeil (voir plus haut), l’activité physique ou encore une bonne santé cardiovasculaire. De façon générale une bonne hygiène de vie (sommeil, alimentation, activité physique) contribue à de bonnes capacités de mémorisation.
Les multiples troubles de la mémoire
Les troubles de la mémoire altèrent principalement la capacité à mémoriser un fait nouveau, à retrouver une information, ou les deux.
Les causes possibles
Certaines situations entrainent des incapacités sévères et des amnésies durables. Les causes possibles sont :
*         un traumatisme physique entrainant des lésions cérébrales,
*         un accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique,
*         une tumeur du cerveau
*         ou encore une dégénérescence neuronale comme la maladie d’Alzheimer.
Dans d’autres cas, les troubles sont moins sévères et le plus souvent réversibles. Les causes possibles sont :
*         des maladies mentales comme la dépression,
*         le stress et l’anxiété ou la fatigue,
*         un événement traumatisant (deuil),
*         des effets indésirables de médicaments comme des somnifères, des anxiolytiques (d’autant plus fréquent que la personne est âgée),
*         l’usage de drogues.
Il existe aussi probablement des origines biologiques comme un déficit en certains neuromédiateurs ou une faible connectivité entre les réseaux cérébraux.
Une multitude de troubles
Les manifestations des troubles de la mémoire sont extrêmement variables selon l’origine du trouble et la localisation de la zone touchée. Les mécanismes sont éminemment complexes.

Les travaux montrent par exemple que des patients atteints d’une démence sémantique, qui oublient des mots ou des informations, perdent également des souvenirs anciens alors qu’ils continuent à mémoriser de nouveaux souvenirs épisodiques (souvenirs " au jour le jour "). Ces troubles sont associés à une atrophie des lobes temporaux.
Chez d’autres patients présentant des troubles de la mémoire épisodique, les souvenirs anciens qui datent de l’adolescence sont épargnés plus longtemps que les souvenirs récents. C’est le cas chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer.
Les dégénérescences neuronales qui surviennent dans les maladies de Parkinson ou de Huntington provoquent  d’autres types de déficiences, affectant notamment la mémoire procédurale avec la perte de certains automatismes.
Certaines personnes peuvent aussi présenter des troubles de la mémoire du travail, liées à des lésions du lobe frontal. L’individu a alors du mal à se concentrer et à faire deux taches en même temps.
Il existe aussi des troubles de la mémoire sévères mais transitoires, comme dans l’ictus amnésique idiopathique
idiopathique
Qui existe par soi-même, indépendamment d’une autre maladie.
qui survient le plus souvent entre 50 et 70 ans. Il s’agit d’une amnésie soudaine et massive, qui dure environ six à huit heures, puis le patient recouvre sa mémoire. Pendant la phase aigue, le patient est incapable de se souvenir de ce qu’il vient de faire, sa mémoire épisodique est annihilée alors que sa mémoire sémantique est intacte : il peut répondre à des questions de vocabulaire et évoquer des connaissances générales.
A l’inverse, certaines personnes peuvent être atteintes d’hypermnésie autobiographique. Il s’agit d’une pathologie très rare qui se caractérise par des capacités de mémorisation exceptionnelles des détails d’événements personnels ou de l’actualité, survenus parfois plusieurs années avant. Il s’agit d’une pathologie de l’abstraction et de la généralisation du souvenir avec absence de tri, de synthèse et d’oubli de détails.

L’état de stress post-traumatique : une distorsion de la mémoire
L’état de stress post-traumatique survient chez une personne victime ou témoin impuissant d’un événement traumatique. Elle est ensuite hantée durablement par cet événement. Ce phénomène est lié à une distorsion profonde de l’encodage des événements. Le souvenir est mémorisé à long terme mais de façon biaisée, avec une amnésie de certains aspects et une hypermnésie d’autres détails qui harcèlent le sujet. Contrairement à un souvenir normal, il persiste au cours du temps sans s’édulcorer ni perdre de sa spécificité. Il s’impose à la victime face à des événements déclencheurs qui lui rappellent la scène. Cette distorsion de l’encodage est associée à une décharge de glucocorticoïdes, hormone du stress, dans l’hippocampe au moment de l’événement.

Les enjeux de la recherche

La mémoire et ses troubles donnent lieu à de nombreuses recherches qui font appel à des expertises variées dans un cadre pluridisciplinaire : génétique, neurobiologie, neuropsychologie, électrophysiologie, imagerie fonctionnelle, épidémiologie, différentes disciplines médicales (neurologie, psychiatrie…), mais aussi sciences humaines et sociales.
L’imagerie fonctionnelle est très informative puisqu’elle permet de savoir quelles zones du cerveau s’activent pendant différentes taches de mémorisation et de restitution simples ou complexes (réciter une liste de mots, évoquer un souvenir précis dans le détail…). En parallèle les chercheurs étudient le cerveau " au repos " afin d’observer les réseaux cérébraux impliqués dans les pensées internes et leurs interconnexions en dehors d’un effort de mémorisation. Des travaux ont montré qu’il est altéré notamment chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’optogénétique
optogénétique
Technique alliant génie génétique et optique pour contrôler des cellules par la lumière.
permet par ailleurs de mieux comprendre l’implication de certains neurones dans ces réseaux sur des modèles animaux. Cette technique qui associe génie génétique et optique permet " d’allumer " et " d’éteindre " des neurones sur commande et d’en observer l’effet sur la mémorisation, le stockage et la restitution des informations. Il devient donc possible de manipuler la mémoire et l’oubli expérimentalement pendant des tâches de mémorisation, pendant le sommeil, au repos, en réactivant ou en effaçant des souvenirs, ou encore en agissant sur la molécule PKM zêta qui serait responsable du maintien de la mémoire à long terme. Menés aux niveaux cellulaire et moléculaire, ces travaux ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques, notamment pour les victimes de stress post-traumatique.
Les sciences humaines et sociales, comme l’histoire et la sociologie, s’intéressent à la mémoire collective, à comment celle-ci se construit progressivement pour conférer une identité à une communauté. Ces études sont rapprochées de celles menées en psychologie et en neurosciences, cette fois-ci au plan individuel, pour mettre en lumière les mécanismes à l’origine du maintien ou de l’oubli de certains événements.

Programme « 13-Novembre »
Comment le souvenir traumatique des attentats du 13 novembre 2015 évolue-t-il dans les mémoires individuelles et la mémoire collective ? Comment ces mémoires individuelles se nourrissent-elles de la mémoire collective, et inversement ? Peut-on prédire, par l'étude des marqueurs cérébraux, quelles victimes développeront un état de stress post-traumatique, et lesquelles se remettront plus facilement ? Ce sont quelques-unes des questions auxquelles tentera de répondre l'ambitieux programme « 13-Novembre », porté par le CNRS et l'Inserm, avec la collaboration de nombreux partenaires. Codirigé par l'historien Denis Peschanski et le neuropsychologue Francis Eustache, ce programme de recherche transdisciplinaire est fondé sur le recueil et l'analyse de témoignages de 1 000 personnes volontaires interrogées à quatre reprises en dix ans.

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