Un médicament antidiabétique corrige la dyspraxie associée au diabète néonatal en agissant directement sur le cerveau de l’enfant

COMMUNIQUÉ | 03 NOV. 2015 - 12H42 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Des chercheurs de l’Inserm et des médecins du service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique de l’hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP, Inserm U1016, Université Paris Descartes, Institut Imagine), ont réussi à mieux traiter une forme rare de diabète sucré du petit enfant qui est associée à des troubles cognitifs. Leurs travaux, menés en collaboration avec le département de neurophysiologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, montrent qu’un médicament utilisé depuis des décennies pour le diabète de type 2 du sujet âgé agit sur le cerveau de ces enfants. Il diminue leur hyperactivité et améliore leurs capacités à réaliser des mouvements précis comme l’écriture. Ils ont récemment fait l’objet d’une publication dans la revue Diabetes Care.

Le diabète néonatal est une maladie qui se développe pendant les premiers mois de vie. Les causes en sont multiples mais, il y a quelques années, les chercheurs ont identifié que la mutation des canaux potassiques, des canaux régulant la polarisation membranaire, était souvent en cause. Au niveau du pancréas, ce défaut génétique affecte la sécrétion de l’insuline qui se retrouve prisonnière de la cellule à insuline. Toutefois les conséquences ne  s’arrêtent pas là car ces récepteurs défaillants sont présents également au niveau des cellules musculaires et cérébrales. Ils entrainent une hypotonie et une dyspraxie chez les enfants.
Si le traitement via des injections d’insuline régule la glycémie des enfants, il ne corrige pas les autres symptômes.
En 2006, cette même équipe de chercheurs et médecins avait montré que l’utilisation du glibenclamide, un médicament utilisé depuis des décennies pour le diabète de type 2 du sujet âgé, permettait à ses patients de ne plus avoir besoin d’injections d’insuline. Ce médicament permet une sécrétion d’insuline adaptée à la quantité de sucre présente dans le sang de l’enfant. Il permet donc un meilleur contrôle de la glycémie sans entrainer d’hypoglycémies.

Dans l’étude qui vient d’être publiée, l’équipe montre que ce médicament diminue en plus l’hyperactivité constatée chez les enfants, les troubles de la réalisation des mouvements fins (écriture, repérage dans l’espace), les troubles du tonus et les fonctions complexes du cerveau (planification des tâches) des enfants. Ceci permet une nette amélioration de leur socialisation et de leur vie familiale et scolaire.

L’étude a été conduite chez 19 enfants atteints de cette forme rare de diabète néonatal, chez qui les injections d’insuline ont été remplacées par la prise de glibenclamide. Des explorations électrophysiologies musculaires, une imagerie cérébrale et des tests psychomoteurs fins et précis ont été réalisés avant et 12 mois après l’introduction du médicament. Les résultats ont permis de montrer que l’amélioration neuropsychomotrice observée n’était pas liée à une action du médicament sur le muscle mais à un effet du médicament sur le cerveau.

« Cette étude est la première à montrer qu’un médicament oral contre le diabète peut aussi agir directement sur le cerveau de ces enfants » explique le Dr Jacques Beltrand, coordonnateur de l’étude. « Elle montre aussi que l’effet est meilleur chez les jeunes enfants. Ce médicament doit donc être donné le plus tôt possible chez ces patients ».

Ce travail repositionne un médicament qui n’avait jusqu’alors aucune indication pédiatrique et dans une forme galénique qui n’est pas adaptée aux nourrissons. L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP s’implique maintenant dans le développement d’un sirop adapté aux enfants qui permettra une administration facile et un dosage le plus précis possible (Etude NEOGLI (NCT02375828).

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Les métaux lourds au secours de l’immunité

COMMUNIQUÉ | 14 SEPT. 2011 - 15H46 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Un nouveau mécanisme de défense naturelle contre les infections vient d’être mis en évidence par une équipe internationale menée par des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Université Paul Sabatier – Toulouse III (1). Le zinc, métal lourd toxique à forte dose, est utilisé par les cellules du système immunitaire pour éliminer les microbes tels que le bacille de la tuberculose ou E. coli.Publiée dans la revue Cell Host & Microbe le 14 septembre 2011, cette découverte permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques et de tester de nouveaux candidats-vaccins.

L’une des stratégies bien connues de notre système immunitaire pour détruire les microbes consiste à les priver de nutriments essentiels comme les métaux lourds, notamment le fer. Pour la première fois, une étude internationale menée par les chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Paul Sabatier – Toulouse III), du Centre d’immunologie de Marseille Luminy (CNRS/Inserm/Université de la Méditerranée) et de l’Institut Pasteur, révèle que l’inverse est également vrai : les cellules immunitaires sont capables de mobiliser des réserves de métaux lourds, en particulier de zinc, pour intoxiquer les microbes. Ce phénomène vient d’être mis en évidence pour Mycobacterium tuberculosis, l’agent de la tuberculose chez l’homme qui fait près de 2 millions de morts par an dans le monde ainsi que pour Escherichia coli dont certaines souches sont responsables d’infections graves du système digestif et urinaire. Dans les cellules du système immunitaire (les macrophages -2) ayant ingéré M. tuberculosis ou E. coli, les chercheurs ont constaté une accumulation rapide et persistante de zinc. Ils ont également observé la production de nombreuses protéines à la surface des microbes dont la fonction est de “pomper”, c’est-à-dire d’éliminer les métaux lourds à l’extérieur de ces organismes. Dans les macrophages, les microbes sont donc exposés à des quantités potentiellement toxiques de zinc et ils tentent de se protéger contre une intoxication en

© Chantal de Chastellier
Cette figure représente un bacille tuberculeux (M. tuberculosis) dans un macrophage. Le compartiment dans lequel réside le bacille (vacuole appelée phagosome) est riche en zinc, que l’on voit sous forme de petits dépôts noirs (sulfate de zinc) en microscopie électronique après traitement spécifique.
synthétisant ces pompes. Preuve en est qu’en inactivant par génie génétique ces pompes, M. tuberculosis et E. coli deviennent encore plus sensibles à la destruction par les macrophages.
Le zinc, bien que toxique quand il est ingéré en trop grande quantité, est donc bénéfique pour le système immunitaire, en particulier parce qu’il est utilisé par les macrophages pour intoxiquer les microbes. Des mécanismes équivalents pourraient exister pour d’autres métaux lourds comme le cuivre. Ces résultats ont des implications cliniques très concrètes. Ils permettent notamment de reposer la question de la complémentation nutritionnelle dans le traitement des malades (ex. par le zinc). Ils pourraient aussi être à l’origine de nouveaux antibiotiques qui bloqueraient l’action des pompes microbiennes à métaux ou de nouvelles souches vaccinales atténuées qui sont actuellement déjà testées comme candidats vaccins.

Note
(1) Ces chercheurs travaillent à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Paul Sabatier – Toulouse III), au Centre d’immunologie de Marseille Luminy (CNRS/Inserm/Université de la Méditerranée) et au sein de l’Unité de génétique mycobactérienne de l’Institut Pasteur.
(2) Un macrophage est une cellule du système immunitaire. Il est localisé dans les tissus pouvant être soumis à des infections ou à une accumulation de débris à éliminer (foie, poumons, ganglions lymphatiques, rate…) et possède notamment une fonction de phagocytose, à savoir la capacité d’ingérer des bactéries, levures, débris cellulaires… (la vésicule intracellulaire formée lors de la phagocytose est appelée phagosome et sera dirigée vers le lysosome pour sa dégradation complète).

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Des neurones en ébullition pendant le sommeil

COMMUNIQUÉ | 27 JUIN 2019 - 11H11 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Une équipe Inserm décrit pour la première fois le comportement et le langage des neurones qui assurent la consolidation de la mémoire pendant le sommeil. Bien loin de l’organisation statique et linéaire supposée, les chercheurs de l’Inserm montrent que le rôle des neurones varie rapidement au cours du temps et que le trajet de l’information change en permanence. Ces travaux sont parus dans Science Advances.
Les cellules du cerveau échangent constamment des informations. Pendant le sommeil, cela sert notamment à consolider la mémoire. Mais la façon dont ces échanges se font reste encore mal connue. L’électroencéphalogramme, qui permet de mesurer l’activité électrique globale du cerveau, montre des ondes régulières plus ou moins rapides selon les phases de sommeil, mais il ne permet pas de savoir comment est traitée l’information à l’échelle du neurone. Voilà qui est fait grâce à l’équipe de Christophe Bernard (Institut de Neuroscience des Systèmes – Inserm U1106). Pour y parvenir, l’équipe a utilisé des électrodes afin d’enregistrer l’activité électrique d’une centaine de neurones concentrés dans une région donnée. Ce sont ces signaux électriques qui portent l’information. Trois zones connues pour être impliquées dans la mémoire ont été enregistrées chez des rats pendant leur sommeil : l’hippocampe, le cortex préfrontal et le cortex entorhinal.

« D’après la régularité des ondes dans l’encéphalogramme, nous imaginions que les neurones fonctionnaient selon un schéma bien précis et répétitif pour transmettre les informations ou les stocker (un peu à la manière d’une machine industrielle bien réglée). Or les enregistrements montrent qu’il n’en est rien », clarifie Christophe Bernard.
Des groupes de neurones s’organisent entre eux pendant des temps très courts pour stocker et transmettre de l’information, et se relaient en permanence au cours du temps. Et au sein de chaque groupe, seuls quelques neurones jouent un rôle prépondérant. « Il y a ainsi une succession de sous-états avec au final, environ la moitié des neurones de ces trois régions qui jouent un rôle clé dans le traitement de l’information à un moment ou à un autre. Autrement dit, il n’y a pas de hiérarchie établie au sein des neurones, mais plutôt une répartition équilibrée des rôles », explique Christophe Bernard.

Une circulation fluide
L’autre découverte majeure est que, pendant un sous-état donné, l’information ne suit pas toujours le même chemin. « Ce fut une surprise car la théorie dominante était que le transfert de l’information suivait un trajet fixe. Or, nous constatons que ce n’est pas le cas. Dans le cerveau, les partenaires avec lesquels un neurone échange fluctuent d’un instant à l’autre. Cela se passe un peu comme sur internet, illustre le chercheur.
Un mail qui part de Paris vers Sydney, passera par des serveurs situés dans différents pays au cours de son acheminement et ces serveurs varieront au cours de la journée en fonction du trafic. Dans le cerveau c’est pareil : même quand l’information est la même, les itinéraires qu’elle emprunte ne sont pas fixes et les partenaires changent sans arrêt ».

Enfin, ces travaux ont permis de décoder le type de langage que les neurones parlent. Si un sous-état correspond à un « mot », la séquence de sous-états constitue une phrase. Même si la signification des mots et des phrases échappe encore aux chercheurs, ces derniers ont pu établir que le langage parlé par les neurones est complexe, ce qui permet d’optimiser le traitement de l’information. Un langage simple contient très peu de mots ; il est facile à apprendre mais il est difficile de convoyer des notions complexes. Un langage chaotique contient un mot pour chaque situation possible, et est impossible à apprendre. Le langage des neurones est complexe, comme pour les langues humaines. A noter que cette complexité est supérieure lors du sommeil paradoxal (celui des rêves) que pendant le sommeil lent.
Les chercheurs vont maintenant regarder ce qu’il en est en cas d’éveil, de réalisation de taches particulières ou encore en cas de pathologies. Ils vont notamment étudier le lien possible entre les pertes mnésiques chez les sujets épileptiques et la complexité du langage neuronal.

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Elaboration et validation de l’iBox, le premier outil universel de prédiction du risque de perte de rein greffé basé sur l’intelligence artificielle.

COMMUNIQUÉ | 17 SEPT. 2019 - 14H30 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Des équipes de deux centres majeurs de transplantation rénale de l’AP-HP (à l’hôpital Necker-Enfants malades et à l’hôpital Saint-Louis) et de l’Université de Paris, ont coordonné, au sein du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » de l’unité Inserm 970 dirigé par le Pr Alexandre Loupy, une étude internationale ayant permis d’élaborer et de valider iBox, le premier algorithme universel de prédiction du risque de perte de rein greffé. Cet outil de prédiction individuel du risque de perte de greffon, qui est délivré aux praticiens, permet d’améliorer non seulement le suivi des patients, mais aussi d’optimiser le développement de nouveaux traitements immunosuppresseurs, en réduisant significativement la durée des essais cliniques.
Ces travaux, qui ont été menés en collaboration avec huit centres de transplantation en France (Suresnes (hôpital Foch), Toulouse, Nantes et Lyon), en Belgique (Louvain) et aux Etats-Unis (John Hopkins Medical Institute, Mayo Clinic & University of Virginia), ont été publiés le 17 septembre 2019 sur le site de la revue The British Medical Journal.

La maladie rénale chronique touche une personne sur dix dans le monde et est en croissance constante. Bien que la transplantation rénale est privilégiée dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique terminale, environ 55% des patients sont encore traités par dialyse. Cette dernière représente un coût annuel de 2,6 milliards d’euros en France et de 42 milliards de dollars aux Etats-Unis. Par ailleurs, le taux de rejet tardif de greffons suite à une transplantation rénale est encore aussi élevé qu’en 1999.
Les organismes de réglementation, l’European Medicines Agency (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) notamment, ont souligné la nécessité de développer un outil robuste qui puisse prédire la survie à long terme du greffon. Un tel outil faciliterait les interventions thérapeutiques, la prise de décisions cliniques et les essais cliniques, dans ce domaine où les besoins sont importants.
Des équipes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et de l’Université de Paris, ont mené, au sein du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » de l’unité Inserm U970, un important travail collaboratif qui a permis d’inclure les paramètres cliniques, histologiques, immunologiques et fonctionnelles de 7.500 patients suivis sur plus de dix ans après la transplantation rénale, en Europe et aux Etats-Unis.
Les équipes ont identifié huit des paramètres associés au risque de perte de greffon dans les dix ans suivant la greffe. Ces travaux ont permis de générer iBox, un algorithme de prédiction du risque pour chaque patient. Ce dernier a été testé et validé sur 3.557 patients recrutés en France, en Belgique et aux Etats-Unis. Ces modèles ont ensuite été intégrés dans un logiciel pour fournir aux praticiens un outil d’aide à la décision médicale utilisable au lit du patient et dans les scénarios les plus courants rencontrés en transplantation.

« En optimisant la prise de décision médicale, l’utilisation d’iBox pourrait avoir un impact important non seulement sur la qualité de vie de chaque patient, mais aussi sur la survie à long terme des greffons, » explique le Pr Alexandre Loupy, néphrologue à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et directeur du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » au sein de l’unité Inserm 970. Il ajoute également que « Cet outil, qui sera déployé fin 2019 dans deux centres pilotes de l’AP-HP, illustre parfaitement le potentiel de l’utilisation d’algorithmes et de l’intelligence artificielle dans le domaine des transplantations d’organes.»
« L’application de l’IBox va bien au-delà de la greffe rénale car les résultats prometteurs sur le rein sont actuellement en cours de validation en transplantation cardiaque et dans la maladie cardiovasculaire ». souligne le Pr Xavier Jouven, Chef du pôle cardiovasculaire à l’hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP ainsi que de l’équipe « Epidémiologie intégrative » au sein de l’unité Inserm U970.

Son utilisation sur les données d’essais cliniques de différents traitements en transplantation rénale a permis aux équipes de conclure à la fiabilité des prédictions d’iBox quels que soient le système de santé, la situation clinique ou le traitement suivi par le patient avec un gain de plus de six années en moyenne dans le développement de médicaments immunosuppresseurs.
Les variables utilisées dans iBox sont facilement accessibles après transplantation. iBox est donc adaptable à la pratique clinique courante, et pourrait être déployé, à l’échelle internationale, dans la majorité des centres de greffe rénale. Une prochaine étape serait d’inclure l’utilisation d’iBox de façon automatique dans les dossiers médicaux électroniques.
La recherche clinique en transplantation est très réduite, essentiellement parce que l’indicateur de succès de toute nouvelle thérapie est l’allongement de la durée médiane de vie des greffons, aujourd’hui de sept ans.
En permettant de prédire le devenir à long terme d’un greffon de manière fiable, l’utilisation de l’iBox pourrait aussi réduire la durée des études et ainsi relancer les essais cliniques en transplantation en réduisant significativement leur coût.
 

Le Centre d’expertise de la transplantation multiorgane est une équipe de recherche Inserm labellisée comportant un  réseau actif spécialisé dans la transplantation d’organe qui regroupe des médecins et des professeurs des grands hôpitaux parisiens, des immunologistes, des pathologistes, des épidémiologistes, des statisticiens et des mathématiciens. Son objectif est d’accélérer l’application des découvertes dans le domaine clinique de la transplantation, afin de faciliter le passage de la science fondamentale à la recherche biomédicale appliquée. Il vise à développer une approche personnalisée de la médecine des transplantations qui intégrera des informations multidimensionnelles issues des différentes spécialités. Plus d’informations sur www.paristransplantgroup.org/

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