Le cerveau sous toutes les coutures

Observer le cerveau, c’est avant tout jeter un œil dans un miroir qui révèle son fonctionnement. Voilà le credo de l’unité Inserm 1253 à Tours, plus connue sous le nom d’iBrain.

Depuis 1988, les chercheurs de l'unité iBrain abordent la psychiatrie par le biais des phénomènes biologiques. À l’époque, dans un climat intellectuel où la psychanalyse avait encore la prétention d’éclairer l’origine des troubles mentaux, il s’agissait d’une approche osée, voire assez radicale. Issue de la rencontre entre un pédopsychiatre, Gilbert Lelord, et un physicien spécialiste d’imagerie par ultrasons, Léandre Pourcelot, iBrain a pourtant fait le choix de mettre le cerveau au centre de ses attentions, afin de mettre ses travaux au service de la recherche fondamentale, du diagnostic et de la thérapeutique. Par la suite, l’unité a grandi autour de deux grands axes de recherche : l’un des troubles du développement les plus communs chez l’enfant, l’autisme, et la maladie psychiatrique la plus fréquente chez l’adulte, la dépression.
       

 Une fois n’est pas coutume, le cerveau nous est donné à voir physiquement. Parce que la tractographie ne produit qu’une image du déplacement de molécules d’eau au travers de faisceaux de fibres blanches et illustre imparfaitement l’anatomie réelle, il est parfois difficile d’apprécier le niveau de preuve associé à une image IRM. Afin de réduire cette incertitude et de valider les techniques utilisées pour la recherche et la clinique, Christophe Destrieux et son équipe utilisent une méthode peu commune : ils comparent l’image et l’organe, c’est-à-dire les données in vivo aux données ex vivo.        © Inserm/François Guénet
       

Classer pour mieux traiter
Aujourd’hui, c’est Catherine Belzung, neuroscientifique, qui a pris la tête de la maison. Elle tenait à orienter la stratégie scientifique du laboratoire en direction de la médecine personnalisée, dans l’espoir de réduire les difficultés thérapeutiques que l’on rencontre d’ordinaire en psychiatrie. “Dans le cas de la dépression, seuls 40% des patients répondent aux antidépresseurs. Ces traitements ciblent des causes qui ne sont probablement pas les causes universelles de la dépression, explique la chercheuse. Nous pensons que la dépression existe sous différentes formes, qu’il faut identifier précisément.” Autrement dit, les différentes maladies psychiatriques ne constituent pas des entités homogènes : on cherche à les répartir en différents sous-types. “Actuellement, nous utilisons des antidépresseurs qui agissent sur la neurotransmission. Mais on peut imaginer qu’il existe d’autres formes de dépression liées à des phénomènes différents, comme la neuro-inflammation”, précise-t-elle avec enthousiasme.
Étonnamment, la réflexion de la neuroscientifique a été nourrie par l’histoire de la médecine. “Au 19e siècle, on traitait la fièvre non pas comme un symptôme, mais comme une affection en tant que telle dont les causes sont indifférenciées, ajoute-t-elle. Ce n’est que plus tard que nous avons compris qu’elle n’était qu’un signe derrière lequel se cachaient différentes maladies. C’est cette comparaison qui a amorcé la définition de mon programme de recherche. La dépression due à un déficit de neurotransmission monoaminergique, il faut la prendre en charge avec des antidépresseurs. Celle qui est due à la neuro-inflammation, il faut la traiter avec d’autres substances. De même, il existe peut-être un autre type de dépression liée à la connectivité cérébrale, que nous pourrions attaquer avec des traitements à base de neurostimulation.”  
Or, ces différentes formes de dépression se manifestent de façon identique, un peu comme la fièvre. Pour les distinguer, les chercheurs ont développé des outils d’imagerie qui permettent de faire des images de la neurotransmission, de la neuroinflammation..., afin de déterminer de quel type de dépression souffre tel ou tel patient. Une fois que le sous-type a été identifié, il sera possible de traiter le malade de manière personnalisée. Pour mettre sur pied une véritable typologie de la dépression qui permettrait de soulager efficacement une majorité de malades, les chercheurs sont en quête de marqueurs peu coûteux et faciles à utiliser auxquels on pourrait avoir recours de manière routinière. Les outils disponibles actuellement ne sont pas toujours adaptés : on leur préfèrerait par exemple des marqueurs plasmatiques. C’est l’un des prochains défis que s’est lancé le laboratoire tourangeau.

14 regards sur le cerveau
La grande caractéristique d’iBrain, c’est d’être situé dans une petite ville où il est impossible d’accéder à des milliers de sujets pour effectuer des études cliniques. De cela, naît une nécessité : formuler des hypothèses très spécifiques sur la manière dont on pourrait stratifier les populations de patients. Ainsi, l’unité associe des psychiatres, qui proposent des hypothèses, et des experts en technologies pour la santé, qui développent les outils nécessaires à l’affinement du diagnostic. Cette démarche s’oppose à une approche big data qui consisterait à analyser le génome de milliers de sujets afin de dégager des homologies, par exemple.

Cette approche fine exige des interactions constantes entre chercheurs de divers horizons. On dénombre d’ailleurs 14 disciplines différentes dans l’unité : linguistique, philosophie, physique, chimie, en passant par les disciplines médicales traditionnelles comme la neurologie, la biologie et les neurosciences ; le laboratoire est une véritable auberge espagnole scientifique. “Le fait de faire travailler toutes ces personnes ensemble de manière intégrée est très efficace. Évidemment, cela suppose aussi des qualités humaines en matière de diplomatie, de compromission et de communication, puisque nous faisons collaborer des chercheurs qui viennent de cultures universitaires très différentes au sein d’une toute petite structure”, précise Catherine Belzung. Les linguistes de l’équipe, par exemple, travaillent sur l’expression des personnes avec autisme – qui pour certaines ont des troubles de la communication ou possèdent un langage atypique sur le plan grammatical. Les philosophes, quant à eux, se rattachent à un courant relativement nouveau appelé “la philosophie dans les sciences” ; ils étudient les concepts scientifiques au sein même du laboratoire, analysent leur utilisation et leurs aspects sémantiques, puis formulent des propositions pour préciser ces concepts. La richesse de cette collaboration est complétée par une approche scientifique multi-échelles qui facilite le transfert des découvertes faites sur l’animal vers la clinique.

Le temps des grandes découvertes
Les technologies pour la santé (ultrasons, radiopharmaceutiques) qui n’étaient pas destinés à avoir des applications directes dans le domaine de la psychiatrie ont, à Tours, permis des avancées considérables dans plusieurs domaines. Ainsi, l’histoire de l’unité a été marquée par la découverte des premiers gènes de l’autisme, celle de la contribution de la neurogénèse dans les effets des antidépresseurs, ou encore la validation de l’hypothèse selon laquelle l’autisme était dû à des troubles cérébraux, et non à un déficit affectif. Les équipes ont également développé de nouveaux traceurs – comme le LBT-999, marqueur du système dopaminergique
dopaminergique
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.

. Le précédent directeur d’unité, Denis Guilloteau, spécialiste de radiopharmaceutiques, a monté une structure publique-privée associée à un cyclotron qui permet de fabriquer des molécules radiomarquées et d’en développer de nouvelles.
Au sein de l’unité, l’équipe Imagerie, biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
et thérapie a désormais pour mission d’inventer et développer de nouvelles approches technologiques pour explorer les pathologies sur lesquelles iBrain s’est spécialisée : l’autisme et la dépression, mais aussi la déficience intellectuelle, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et celle d’Alzheimer. Grâce aux flux d’hypothèses réciproques qui circulent entre les spécialistes de technologies pour la santé et ceux de neurosciences et de psychiatrie, le cerveau est cerné de toutes parts. “Nous finirons bien par le voir tel qu’il est !”, se réjouit Catherine Belzung.
 
Un reportage à retrouver dans le magazine de l'Inserm

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Leucémie aiguë myéloïde : des cellules résistent à la chimiothérapie en volant des mitochondries

SCIENCE 06.07.2016
L’agressivité de la leucémie aiguë myéloïde reposerait en partie sur la capacité des cellules malades à "voler" de petites centrales énergétiques – les mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
– aux cellules souches saines présentes dans la moelle osseuse. Ce procédé les "renforcerait" face aux chimiothérapies.

Les cellules tumorales de leucémie aiguë myéloïde (LAM) sont des voleuses de mitochondries ! Et ce défaut majeur leur confère un avantage redoutable face aux chimiothérapies… Ce phénomène participerait en effet à leur capacité à résister au traitement, et serait impliqué dans les rechutes souvent létales.
 
Si l'équipe* dirigée par Jean-François Peyron au Centre méditerranéen de médecine moléculaire de Nice s’est intéressée à ce détournement, c’est que de précédents travaux ont montré qu’un transfert de mitochondries pouvait survenir entre des cellules souches mésenchymateuses, c’est-à-dire présentes dans la moelle osseuse, et d’autres cellules avec lesquelles elles sont en contact. Ce transfert permet à la cellule receveuse de produire plus d’énergie et lui confère une plus grande résistance. Présents dans toutes les cellules, les mitochondries sont de petits organites
organites
Structure spécialisée retrouvée dans le cytoplasme d'une cellule.
qui produisent l’énergie nécessaire à leur fonctionnement.
Or, la leucémie aiguë myéloïde est justement un cancer de la moelle osseuse. Elle se caractérise par la prolifération anormale des précurseurs des globules blancs. Ce cancer se développe préférentiellement chez des sujets âgés (71 ans en moyenne). Environ 2 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France. Si près de 80% des patients répondent favorablement au traitement initial, des rechutes se produisent chez deux tiers d’entre eux, entrainant le plus souvent un décès dans les cinq ans. Ces rechutes sont liées à une fraction de cellules résistantes au traitement : elles font le dos rond pendant celui-ci, mais donnent un coup de fouet à la maladie une fois la thérapie achevée.

Signal de détresse
Pour tester l’hypothèse selon laquelle un transfert de mitochondries pourrait être impliqué dans cette résistance, les chercheurs ont co-cultivé des cellules cancéreuses de LAM et des cellules souches mésenchymateuses. Ils les ont ensuite mises en contact avec un agent de chimiothérapie, la cytarabine. Malgré l’efficacité de ce médicament, une petite fraction de cellules cancéreuses a résisté. En utilisant des techniques moléculaires et d’imagerie, les chercheurs ont alors constaté que ces cellules étaient en contact direct avec les cellules souches mésenchymateuses et récupéraient leurs mitochondries. "Les cellules malades agressées semblent envoyer un signal de détresse aux cellules saines de leur environnement qui, en retour, leur cèdent des mitochondries nécessaires à leur survie", explique Emmanuel Griessinger, responsable des travaux.

Résultat, ces cellules cancéreuses augmentent leur masse mitochondriale d’environ 14%, générant une fois et demi plus d’énergie qu’une cellule normale. "Il est évident que cela leur confère un avantage métabolique important, qui leur permet non seulement de résister au traitement, mais également de prospérer à la fin de celui-ci. Pour preuve, les cellules les plus riches en mitochondries sont celles qui résistent le mieux à la chimiothérapie", clarifient Emmanuel Griessinger, Jean-François Peyron et Ruxanda Moschoi. Les chercheurs ont confirmé ces observations in vivo chez la souris. Reste à savoir si se transfert joue un rôle similaire dans d’autres cancers du sang, voire dans des tumeurs solides. "Cela paraît vraisemblable puisque des cellules souches mésenchymateuses donneuses de mitochondries y sont présentes et que leur implication est déjà décrite", précise Emmanuel Griessinger.

Si les chercheurs n’ont pas encore identifié la nature du signal de détresse et les mécanismes précis de transfert des mitochondries, ces résultats ouvrent déjà des perspectives thérapeutiques. "En inhibant l’un de ces processus, il devrait être possible d’affaiblir les cellules tumorales résistantes. Il existe bien sur d’autres mécanismes de résistance aux chimiothérapies, mais en combinant les moyens de les bloquer, nous parviendrons à améliorer l’efficacité des traitements", concluent les chercheurs.
Note
* Unité 1065 Inserm/université de Nice-Sophia Antipolis, Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Nice

Source
R Moschoi et coll. Protective mitochondrial transfer from bone marrow stromal cells to acute myeloid leukemic cells during chemotherapy. Blood, édition en ligne du 2 juin 2016

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Coup de jeune pour les chimiothérapies

SCIENCE 26.04.2013

Les anthracyclines, médicaments de chimiothérapie les plus utilisés en cas de cancer, agissent non seulement en détruisant les cellules tumorales mais aussi en stimulant de façon indirecte le système immunitaire des patients. Une équipe de l’Inserm vient de décrire un des mécanismes mis en jeu et propose de l’utiliser pour améliorer l’efficacité de ces traitements.


© Inserm, P. Latron Patient sous perfusion en chambre de soin, CIC 9301 hôpital cardiologique de Lille.
Améliorer l’efficacité de médicaments anti-cancéreux déjà anciens est encore possible ! Suite à la découverte d’un nouveau mécanisme d’action des anthracyclines, les molécules les plus utilisées en chimiothérapie, une équipe de l’Inserm* propose de nouvelles pistes.
Les anthracyclines sont directement toxiques pour les cellules en division telles que les cellules cancéreuses. Mais il s’avère qu’elles déclenchent en outre une réaction immunitaire locale, permettant de stimuler les défenses immunitaires du patient. Au moins deux mécanismes expliquant ce phénomène ont déjà été décrits par cette même équipe, qui lève aujourd’hui le voile sur un troisième d’entre eux.

Les anthracyclines, piliers de la prise en charge
"La chimiothérapie reste le pilier de la prise en charge des cancers. L’arrivée de traitements ciblés concernant certains patients fait beaucoup parler, mais les molécules plus anciennes, comme les anthracyclines, sont et seront encore massivement utilisées. C’est pourquoi, depuis près de dix ans, nous essayons de décrypter les mécanismes d’action de ces médicaments", explique Laurence Zitvogel, co-auteur des travaux. Et les chercheurs ont énormément progressé dans cette connaissance : "nous avons montré que les cellules cancéreuses meurent de façon immunogène, explique-t-elle. Cela signifie qu’en se dégradant, elles émettent plusieurs signaux qui activent le système immunitaire local et le rendent plus efficace contre la tumeur". Les chercheurs ont par exemple décrit l’expression de calréticuline à la surface des cellules cancéreuses agressées, ou encore le relargage d’un facteur nommé HMGB1, qui permettent une meilleure reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire.

Un troisième signal immunogène
Cette fois, les chercheurs montrent qu’en se dégradant, les cellules cancéreuses émettent un troisième signal qui permet de recruter les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
sur le site de la tumeur, "les seules cellules du système immunitaires vraiment capables d’éduquer les lymphocytes T pour qu’ils luttent contre les cellules cancéreuses", clarifie la chercheuse. "Ces dernières meurent sur un mode autophagique, c’est-à-dire qu’elles digèrent leurs propres compartiments cellulaires. Cela génère de l’énergie sous forme de molécules d’ATP qui sont libérées dans le milieu extracellulaire. Cet ATP
ATP
L’adénosine-5'-triphosphate (ATP) est la molécule qui fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme de chaque être vivant.
mobilise au moins trois types de cellules qui murissent et se différencient en cellules dendritiques fonctionnelles", décrit-elle.

Deux pistes thérapeutiques
En empêchant la dégradation de cet ATP extracellulaire, les chercheurs sont parvenus à renforcer l’effet des anthracyclines contre au moins trois types de tumeurs chez la souris : des cancers du sein, du côlon et des sarcomes. La piste est si intéressante que deux anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
dédiés à cet effet sont déjà à l’étude. "Nous envisageons d’associer chimiothérapie et immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
pour améliorer l’efficacité de ces médicaments, explique Laurence Zitvogel. Bloquer l’activité des enzymes de dégradation de l’ATP, ou injecter des cellules dendritiques directement au site tumoral chez des patients en déficit d’ATP, permettrait de renforcer la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
antitumorale", prévoit-elle.
 
 
Note
Unité 848 Inserm/Université Paris Sud – Paris 11/Institut Gustave Roussy, « Apoptose
Apoptose
Mort cellulaire programmée. Processus d’autodestruction des cellules déclenché par un signal.
, cancer et immunité », Villejuif.
Source
Y. Ma et coll. Anticancer Chemotherapy-Induced Intratumoral Recruitment and Differentiation of Antigen-Presenting Cells. Immunity. Édition en ligne du 4 avril 2013

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Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

COMMUNIQUÉ | 21 NOV. 2016 - 12H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau
(c) Charlie Padgett

De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
“La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques” explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, “leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau”.

Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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